废用性肌萎缩的信号机制研究进展
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Ｎ —Ｂ活性 ， 化 的 Ｎ —Ｂ从 胞 浆 易 位 至 胞 核 ， ＦＫ 活 ＦＫ 与
、
Ｎ －Ｂ 通路 Ｆｔ ｃ
Ｎ —Ｂ首先 从 Ｂ淋 巴细胞 核抽 提 物 中 检 出 ， ＦＫ 能 与多种 细胞基 因的启 动子和 增强 子序列 位点 发生 特
Ｋ Ｂ序 列结 合 ， 发挥转 录调控 作用 。 在恶病 质 的病 人 体 内 ， 多 细 胞 因 子 尤 其 是 许 Ｔ Ｆ 的水平 升 高 ， 过 激活 Ｎ ．Ｂ进 而引 起 严 重 Ｎ— 通 ＦＫ
Ｍｕ Ｆ （ ｕｃｅｒ ｇｆ ｇｒ１ ， 十余 种 肌 萎缩 发 生 Ｒ １ ｍ ｓｌ ｉ ｎｅ ） 在 ｎ ｉ 的早 期表 达 急剧 增 加 ， 目前 已经 将 Ａｒｇｎ／ Ｆｘ ｔ ｉｌＭＡ ｂ ｏ 和 Ｍｕ Ｆ 作 为检 测肌 萎缩 发生 的早期 生物 标记 物 ， Ｒ１ 二 者 的发 现 同时也 为肌 萎缩 分子机 制 的研 究 提供 了 靶点 ¨ 。本 文 主 要 对 参 与废 用 性 肌 萎 缩 的信 号 通 Ｊ 路及 上 游 信 号 通 路 与 下 游 靶 基 因 Ａｒ ｉｌ Ｍ Ｆ ｘ ｔｇｎ／ Ａ ｂ ｏ
１ 结合而抑制其作用 ， 在大鼠后肢悬吊第 １ 天和第 ７
天 Ｉｆｐ ｇ ５的表 达分别 升 高 了 ４倍 和 ７倍 。大 鼠后 肢 ｂ 悬吊１ ４天后 ， 酸化 及 总 的 Ａ Ｔ的表 达 水 平 均 下 磷 Ｋ 降 ，Ｋ Ａ Ｔ下 游 的转 录 因子 ｍ ０ Ｔ Ｒ和 ｐ０ ６的表 达 水 ７Ｓ
生理 科 学 进 展 ２ １ 年 第 ４ ０１ ２卷第 ５期
废 用性 肌 萎 缩 的信 号机 制研 究 进展 术
刘红 菊 腾 鑫 紫 黄 昆仑 陈晓 萍 。
（ 中国航天员科研训练ຫໍສະໝຸດ Baidu中心 ， 北京 １０ ９ ； １国农业大学 ， ０ ０４ ｒ Ｉ 北京 １０ ９ ） ０ １３
摘 要 长 时间废用会 导致 骨骼 肌 明显萎 缩 ， 主要表 现为 肌 纤维横 截 面 积 的减 少及 慢 肌 纤维 向快肌
达 和增强 抗 凋 亡 基 因 的表 达 ， 终 促 进 细 胞 存 活 。 最
ｃｌ ， Ｆ Ｔ 依 赖 的 报 告 质 粒 的 表 达 没 有 明显 改 ｅｓ Ｎ Ａ ） ｌ 变 ，６ ｐ５的表 达 也 未 升 高 ， ｐ０和 Ｂｌ （Ｋ 的一 而 ５ ｃ一 ＩＢ ３ 种 ） 著增 加 。对基 因敲 除 了 ｐ０的小 鼠后 肢 悬 吊 显 ５
路进 行 综述 。 关键 词 废用 ； 萎缩 ； 肌 信号通 路
Ｑ ４ ４５ 中 图分类号
长期 卧床 、 去神 经 及 中长 期空 间飞 行 会导 致 骨 骼肌发 生 明显萎 缩 ， 其是 抗重 力肌 的萎缩 ， 尤 并伴 有 慢肌纤 维 向快肌 纤维 类型 的转 变 、 力减退 、 肉收 肌 肌 缩速 度加 快 、 劳 、 岛素抵抗 等 。 由于蛋 白质 占 易疲 胰 肌 肉重 量 ８ ％以上 ， 以蛋 白质 合 成 的减 少 和 降解 ０ 所
生 理 科 学 进 展 ２ １ 年 第 ４ 第 ５期 ０１ ２卷
大 鼠比目鱼肌 内注人 Ｎ —Ｂ依赖 的报告质 粒后进 ＦＫ
行 后 肢 悬 吊， 后 其 内荧 光 素酶 的 活性 是 地 面 对 ７天 照组 的 ８倍 ， 活 因子蛋 白（ｃｉ ｔｒｐｏｅ －， Ｐ 激 ａｔａｏ ｒｔｎ１ Ａ 一 ｖ ｉ
异结合 ， 促进基 因转录与蛋 白表 达， 参与众多 与免 疫、 炎症和应激反应有关 的基 因调控 ， 同时也参与细 胞增殖和凋亡调控等过程。
在 哺 乳 动 物 细 胞 中 Ｎ —Ｂ 家 族 成 员 共 五 个 ： ＦＫ
Ｒ ｌ ０ ５） Ｒ ｌ ｃＲ ｌ Ｎ —Ｂ ｅＡ（ ６ 、 ｅＢ、 — ｅ、 Ｆ Ｋ １（ ５ 、 Ｆ Ｋ ｐ ０） Ｎ —Ｂ
剂的刺激时， 胞浆 中 Ｎ ．Ｂ三聚体复合物中 ＩＢ的 ＦＫ Ｋ
Ｎ端 调节 区 Ｓｒ２３ ｅ３／６磷 酸化 ， 随后该 区 赖氨 酸残 基 发生泛 素化 ， 在蛋 白酶小 体作 用下 裂解 ， 三 聚体 中 从 解离 出来 ， 露 出 ｐ０亚基 的易位 信 号 和 ｐ５亚基 暴 ５ ６ 的 Ｄ Ａ结合位 点 ， 而使 ｐ０ｐ５异 二 聚体 表 现 出 Ｎ 从 ５ 一６
并未 引起 荧光 素酶 表 达 的改 变 ， 同样 处 理 的野 生 而 型小 鼠悬 吊后荧 光 素 酶 的 活性 增 加 了 ７倍 ， 因敲 基 除 Ｂ１ ｃ． 到 了类 似 的结 果 。敲 除 了 ｐ０和 Ｂ ｌ ３得 ５ ｃ一 ３ 的小 鼠 ， 仅 能有效 对抗 模拟 失 重性肌 萎 缩 ， 不 同时也 抑制 了模 拟 失 重 时慢 肌纤 维 向快 肌 纤 维 类 型 的转 变 ， 而 提 示 ｐ０和 Ｂ １ 从 ５ ｃ ３是 诱 导模 拟 失 重 性 肌 萎 缩必 需 的转 录 因子 。 Ｃｉ ａ 等研 究 者 在 ２０ ０ ４年 通 过 两 种 转 基 因 小 鼠 ＭＩＫ（ Ｋ 即肌 肉特 异 Ｉ Ｋ３表 达 ， 活 Ｎ —Ｂ） Ｍ — Ｋ ［ 激 ＦＫ 和 Ｉ
的增 加是 导致骨 骼肌 发生 萎缩 的重要 原 因。关 于废 用性 肌萎 缩 发 生 时 的形 态 学 改 变 已研 究 得 比较 透 彻， 随着 分子生 物学 技术 的迅猛 发展 ， 于废用 性肌 对
ｔｎｓ ｎ１ 。根 据结构 、 能和合 成方式 可将 Ｒ ｌ ｉ ｉ ａ） ｏ ｇ 功 ｅ蛋
活途 径 与 Ｔ Ｆ． 活 Ｎ —Ｂ通 路 的途 径 不 同 。 Ｎ ｄ激 ＦＫ 在
Ｒ Ｄ 同源区， Ｈ ） 内含 Ｄ Ａ结合位点和二 聚体化区域 Ｎ
以及抑 制蛋 白 ＩＢ结 合 位 点 Ｎ Ｓ ｎｃ ａ ａｓ ｃ— Ｋ Ｌ （ ｕｌ ｒｔ ｎｌ ａ ｅ ｒ ｏ
国家 自然科 学基金 面上项 目（０ ７ ２ ２ 资助课题 ３ ８ １２ ） 通讯作者
和 Ｍｕ Ｆ Ｒ １的调控 机 制做简 要介 绍 。
一
定 位信 号 。在 静 息状 态下 ， ＦＫ Ｎ ．Ｂ与 ＩＢ组 成 异 源 Ｋ 多聚体 （５ 一６ 一 ＢＬ ｐ０ｐ５ＩＢ３ ， ｐ０ｐ５Ｉ ｏ或 ５ －６ 一 ［） 以无 活 性 Ｋ Ｋ 的潜 在 状 态 存 在 于细 胞 质 中。 当受 到 Ｎ —Ｂ激 活 ＦＫ
外， 还有 一个或 多 个 转 录活 性 区。这 两组 蛋 白成 员 问可形 成 同源 或异 源二 聚体 。大多 数 Ｒ ｌ 白是 转 ｅ蛋 录激活 的复合 体 ， ｐ０同源 二 聚体 和 ｐ２同源 二 但 ５ ５ 聚体 是 转 录 抑 制 的 复 合 体 。最 常 见 的 二 聚 体 是 ｐ０ｐ５异源 二聚体 ， ５ 一６ 也就 是常说 的 Ｎ —Ｂ ＦＫ 。
和萎缩过程 中发挥作 用 ， 在信号转 导机制方面也截 然 不 同。但 新 近几年 的研 究表 明两 者 的发生 也有 一
定 程度 上 的交 叉 ，Ｉ Ｆ１Ｐ３ ／ Ｋ Ｇ 一 ＩＫ Ａ Ｔ的激 活不 仅 可 ／ 以导致 肌 肉的肥 大 ， 可 以有 效 的 抑制 肌 萎 缩 发 生 还 的信号 通路 。胰 岛素 样 生 长 因 子结 合 蛋 白 ５ ｉｓ— （ｎｕ
ＩＢ是 Ｎ —Ｂ的阻遏 蛋 白 ， 掩蔽 Ｎ —Ｂ的核 Ｋ ＦＫ 可 ＦＫ
萎缩 的研 究 重 点 已 由生 理 层 面 转 向分 子 机 制 的研 究 。２０ 年发 现 了两 种 在 肌 肉 内特 异 表 达 的泛 素 ０１
连 接 酶 ： ｔ ｇ １ ＭＡ ｂ ｍ ｓｌ ａ ｏｈ —ｏ ） Ａ ｒ ｉ ／ Ｆ ｘ（ ｕｃ ｔ ｐ ｙ Ｆｂ ｘ 和 ０ｎ ｅ ｒ
平 在悬 吊后 同样 也呈 下 降趋势 。尽 管 Ｍｕ Ｆ Ｒ １和 Ａ — ｔ
证 明 内源性 激 活 Ｎ —Ｂ通 路 足 以导 致 明显 的 肌 萎 ＦＫ
缩 。而 且 在 Ｍ Ｋ 小 鼠 中 ， ｕ Ｆ 的 表 达 增 加 ， ＩＫ ＭＲ １
ＭＡ ｂ 的 表 达 没 有 改 变 。 将 ＭＩＫ 小 鼠 与 Ｆｘ Ｋ
纤 维类 型的转 换等 。新近 的研 究表 明 ，ＦＫ Ｎ 。Ｂ是废 用性 肌萎 缩过程 中重要 的信 号 转录 因子 ， Ｆ１ Ｉ 一 Ｇ ／ Ｐ３ ／ ｋ 通 路 的抑制 也参 与 了废用 性肌 萎缩 的发 生， 它诸 如 Ｔ Ｆ［ Ｓ ｄ ｐ８通 路 的参 与 和氧 ＩＫ Ａ ｔ 其 Ｇ 一／ ｍａ 、３ ３ 化应 激 等机制 在废用 时均导致 蛋 白质功 能 的改变 。本 文 主要对 上述 参与废 用性肌 萎 缩 中的信 号通
Ｓ 即肌 肉特 异 ＩＢ ｔ Ｒ（ Ｋ ｏ 超抑 制 子 表 达 ， 制 Ｎ ．Ｂ） 抑 ＦＫ
ＩＦ１Ｐ３ ／ Ｋ Ｇ 一／ ＩＫ Ａ Ｔ是 导致 肌 肉肥大 的 主要通 路 ， 虽 然肌 肉萎 缩 的发生 并不 简单 的是 肌 肉肥 大 的反 向 过程 ， 们各 自有 不 同 的一 组基 因分 别 在 肌 肉肥 大 它
前者 的一 个 典 型 例 子 是 转 录 因子 Ｆｒｈａ 族 蛋 ｏｋｅｄ家
白， 它的三个成员 Ｆ Ｈ 、Ｋ Ｒ １ Ａ Ｘ都含有保 Ｋ ＲＦＨ Ｌ 和 Ｆ
守 的 Ａ Ｔ磷 酸 化 序 列 。 当 Ａ Ｔ没 有 被 激 活 时 ， Ｋ Ｋ Ｆｒｈａ ｏ ｅｄ蛋 白通 常位 于核 内 ， 进凋 亡 基 因 的转 录 ； ｋ 促
ｌ —ｋ ｒｗｈｆ ｔ ｉｄｎ ｒｔｉ ５ Ｉｂ ５ 和 Ｉ Ｆ ｉ ｌ ｅｇｏ ｔ ｃｏ ｂｎ ｉｇｐｏ ｎ ， ｉｐ ） Ｇ 一 ｎｉ ａ ｒ ｅ ｇ
进一 步证 明 了 Ｎ —Ｂ通 路 在 诱 导 性 肌 萎 缩 过 程 中 ＦＫ
的重 要 作 用 。 在 ＭＩ Ｋ 小 鼠 中发 生 了严 重 的 肌 萎 Ｋ 缩， 而在 ＭＩＲ小 鼠中则 没有 发生 明显 的表 型改 变 ， Ｓ
白分 为 两组 ： Ｆ Ｋ １ ｐ ０ 和 Ｎ —Ｂ（ ５ ） Ｎ —Ｂ （ ５ ） Ｆ Ｋ ｐ ２ 为一 组 ，
分别 由其 蛋 白前 体 ｐＯ ｌ０和 ｐ０ １５裂 解 而 来 ， 家 族 与
其它成员形成二聚体存留于胞浆。另一组包括 Ｒ 一 ｅ １ （６ ）Ｒ ｌ Ａ ｐ５ 、ｅ Ｂ和 ｃＲ ｌ它们 没有 前体 ， —ｅ， 除含 有 Ｒ Ｄ Ｈ
的肌萎缩 。在体外培养 的 Ｃ Ｃ ２细胞 中，Ｎ — 也 ２１ Ｔ ＦＯ Ｌ 通 过 激 活 Ｎ —Ｂ而 抑 制 肌 细胞 的分 化 。在 失 重 或 ＦＫ
模 拟失 重 的条 件下 ， Ｆ Ｋ Ｎ —Ｂ通路 同样也被 激 活 ， 激 但
（５ ） ｐ２ 。这 些蛋 白共 同含 有一 个 由大 约 ３０个 氨基 ０ 酸 组成 的氨 基 末 端 ， 为 Ｒ ｌ（ｅ ｏ ｏｏｙｄｍａ ， 称 ｅ ｒｌ ｍ ｌ ｏ ｉ ｈ ｇ ｎ
Ｍｕ Ｆ 一 鼠交配 生 出 的 ＭＩ Ｋ ＸＭｕ Ｆ 一 鼠 ， Ｒ１ 小 Ｋ Ｒ 小
ｒ ｉ ／ Ｆ ｘ由不 同的机制激活 ， ＩＦ１ ｏ ｎ ＭＡ ｂ ｇｌ 但 Ｇ 一 却通过
当不 同生 长 因子刺 激 细胞并 激 活 Ａ Ｔ后 ， Ｋ Ｋ Ａ Ｔ入 核 磷 酸化 Ｆ Ｈ Ｌ ， 者 被转 运 出细 胞核 ， 而失 去 了 Ｋ Ｒ １后 从 对靶 基 因转 录功 能 的调控 。
１ 天后 ， ０ 其肌萎缩程度较野生型要轻。在该小 鼠比 目鱼 肌 内注入 Ｎ —Ｂ依 赖 的报告 质 粒 后 ， 肢 悬 吊 ＦＫ 后
１ 和激 活 Ｔ细胞核 因子 （ ｕ ｌ ｒ ａｔ ｆ ｃｉ ｔｄＴ ） ｎ ｃｅ ｃｏ ｏ ｔ ａ ｕｆ ｒ ａ ｖｅ
活后在细胞膜上生成 ＰＰ ， Ｉ３ 然后 以它作 为第二信使 激活下 游 的蛋 白 Ａ Ｔ， Ｋ 活化 的 Ａ Ｔ直 接磷 酸化 多 种 Ｋ
转 录 因子 ， 过调 控 转 录 因 子 而抑 制 凋 亡 基 因的 表 通
、
Ｎ －Ｂ 通路 Ｆｔ ｃ
Ｎ —Ｂ首先 从 Ｂ淋 巴细胞 核抽 提 物 中 检 出 ， ＦＫ 能 与多种 细胞基 因的启 动子和 增强 子序列 位点 发生 特
Ｋ Ｂ序 列结 合 ， 发挥转 录调控 作用 。 在恶病 质 的病 人 体 内 ， 多 细 胞 因 子 尤 其 是 许 Ｔ Ｆ 的水平 升 高 ， 过 激活 Ｎ ．Ｂ进 而引 起 严 重 Ｎ— 通 ＦＫ
Ｍｕ Ｆ （ ｕｃｅｒ ｇｆ ｇｒ１ ， 十余 种 肌 萎缩 发 生 Ｒ １ ｍ ｓｌ ｉ ｎｅ ） 在 ｎ ｉ 的早 期表 达 急剧 增 加 ， 目前 已经 将 Ａｒｇｎ／ Ｆｘ ｔ ｉｌＭＡ ｂ ｏ 和 Ｍｕ Ｆ 作 为检 测肌 萎缩 发生 的早期 生物 标记 物 ， Ｒ１ 二 者 的发 现 同时也 为肌 萎缩 分子机 制 的研 究 提供 了 靶点 ¨ 。本 文 主 要 对 参 与废 用 性 肌 萎 缩 的信 号 通 Ｊ 路及 上 游 信 号 通 路 与 下 游 靶 基 因 Ａｒ ｉｌ Ｍ Ｆ ｘ ｔｇｎ／ Ａ ｂ ｏ
１ 结合而抑制其作用 ， 在大鼠后肢悬吊第 １ 天和第 ７
天 Ｉｆｐ ｇ ５的表 达分别 升 高 了 ４倍 和 ７倍 。大 鼠后 肢 ｂ 悬吊１ ４天后 ， 酸化 及 总 的 Ａ Ｔ的表 达 水 平 均 下 磷 Ｋ 降 ，Ｋ Ａ Ｔ下 游 的转 录 因子 ｍ ０ Ｔ Ｒ和 ｐ０ ６的表 达 水 ７Ｓ
生理 科 学 进 展 ２ １ 年 第 ４ ０１ ２卷第 ５期
废 用性 肌 萎 缩 的信 号机 制研 究 进展 术
刘红 菊 腾 鑫 紫 黄 昆仑 陈晓 萍 。
（ 中国航天员科研训练ຫໍສະໝຸດ Baidu中心 ， 北京 １０ ９ ； １国农业大学 ， ０ ０４ ｒ Ｉ 北京 １０ ９ ） ０ １３
摘 要 长 时间废用会 导致 骨骼 肌 明显萎 缩 ， 主要表 现为 肌 纤维横 截 面 积 的减 少及 慢 肌 纤维 向快肌
达 和增强 抗 凋 亡 基 因 的表 达 ， 终 促 进 细 胞 存 活 。 最
ｃｌ ， Ｆ Ｔ 依 赖 的 报 告 质 粒 的 表 达 没 有 明显 改 ｅｓ Ｎ Ａ ） ｌ 变 ，６ ｐ５的表 达 也 未 升 高 ， ｐ０和 Ｂｌ （Ｋ 的一 而 ５ ｃ一 ＩＢ ３ 种 ） 著增 加 。对基 因敲 除 了 ｐ０的小 鼠后 肢 悬 吊 显 ５
路进 行 综述 。 关键 词 废用 ； 萎缩 ； 肌 信号通 路
Ｑ ４ ４５ 中 图分类号
长期 卧床 、 去神 经 及 中长 期空 间飞 行 会导 致 骨 骼肌发 生 明显萎 缩 ， 其是 抗重 力肌 的萎缩 ， 尤 并伴 有 慢肌纤 维 向快肌 纤维 类型 的转 变 、 力减退 、 肉收 肌 肌 缩速 度加 快 、 劳 、 岛素抵抗 等 。 由于蛋 白质 占 易疲 胰 肌 肉重 量 ８ ％以上 ， 以蛋 白质 合 成 的减 少 和 降解 ０ 所
生 理 科 学 进 展 ２ １ 年 第 ４ 第 ５期 ０１ ２卷
大 鼠比目鱼肌 内注人 Ｎ —Ｂ依赖 的报告质 粒后进 ＦＫ
行 后 肢 悬 吊， 后 其 内荧 光 素酶 的 活性 是 地 面 对 ７天 照组 的 ８倍 ， 活 因子蛋 白（ｃｉ ｔｒｐｏｅ －， Ｐ 激 ａｔａｏ ｒｔｎ１ Ａ 一 ｖ ｉ
异结合 ， 促进基 因转录与蛋 白表 达， 参与众多 与免 疫、 炎症和应激反应有关 的基 因调控 ， 同时也参与细 胞增殖和凋亡调控等过程。
在 哺 乳 动 物 细 胞 中 Ｎ —Ｂ 家 族 成 员 共 五 个 ： ＦＫ
Ｒ ｌ ０ ５） Ｒ ｌ ｃＲ ｌ Ｎ —Ｂ ｅＡ（ ６ 、 ｅＢ、 — ｅ、 Ｆ Ｋ １（ ５ 、 Ｆ Ｋ ｐ ０） Ｎ —Ｂ
剂的刺激时， 胞浆 中 Ｎ ．Ｂ三聚体复合物中 ＩＢ的 ＦＫ Ｋ
Ｎ端 调节 区 Ｓｒ２３ ｅ３／６磷 酸化 ， 随后该 区 赖氨 酸残 基 发生泛 素化 ， 在蛋 白酶小 体作 用下 裂解 ， 三 聚体 中 从 解离 出来 ， 露 出 ｐ０亚基 的易位 信 号 和 ｐ５亚基 暴 ５ ６ 的 Ｄ Ａ结合位 点 ， 而使 ｐ０ｐ５异 二 聚体 表 现 出 Ｎ 从 ５ 一６
并未 引起 荧光 素酶 表 达 的改 变 ， 同样 处 理 的野 生 而 型小 鼠悬 吊后荧 光 素 酶 的 活性 增 加 了 ７倍 ， 因敲 基 除 Ｂ１ ｃ． 到 了类 似 的结 果 。敲 除 了 ｐ０和 Ｂ ｌ ３得 ５ ｃ一 ３ 的小 鼠 ， 仅 能有效 对抗 模拟 失 重性肌 萎 缩 ， 不 同时也 抑制 了模 拟 失 重 时慢 肌纤 维 向快 肌 纤 维 类 型 的转 变 ， 而 提 示 ｐ０和 Ｂ １ 从 ５ ｃ ３是 诱 导模 拟 失 重 性 肌 萎 缩必 需 的转 录 因子 。 Ｃｉ ａ 等研 究 者 在 ２０ ０ ４年 通 过 两 种 转 基 因 小 鼠 ＭＩＫ（ Ｋ 即肌 肉特 异 Ｉ Ｋ３表 达 ， 活 Ｎ —Ｂ） Ｍ — Ｋ ［ 激 ＦＫ 和 Ｉ
的增 加是 导致骨 骼肌 发生 萎缩 的重要 原 因。关 于废 用性 肌萎 缩 发 生 时 的形 态 学 改 变 已研 究 得 比较 透 彻， 随着 分子生 物学 技术 的迅猛 发展 ， 于废用 性肌 对
ｔｎｓ ｎ１ 。根 据结构 、 能和合 成方式 可将 Ｒ ｌ ｉ ｉ ａ） ｏ ｇ 功 ｅ蛋
活途 径 与 Ｔ Ｆ． 活 Ｎ —Ｂ通 路 的途 径 不 同 。 Ｎ ｄ激 ＦＫ 在
Ｒ Ｄ 同源区， Ｈ ） 内含 Ｄ Ａ结合位点和二 聚体化区域 Ｎ
以及抑 制蛋 白 ＩＢ结 合 位 点 Ｎ Ｓ ｎｃ ａ ａｓ ｃ— Ｋ Ｌ （ ｕｌ ｒｔ ｎｌ ａ ｅ ｒ ｏ
国家 自然科 学基金 面上项 目（０ ７ ２ ２ 资助课题 ３ ８ １２ ） 通讯作者
和 Ｍｕ Ｆ Ｒ １的调控 机 制做简 要介 绍 。
一
定 位信 号 。在 静 息状 态下 ， ＦＫ Ｎ ．Ｂ与 ＩＢ组 成 异 源 Ｋ 多聚体 （５ 一６ 一 ＢＬ ｐ０ｐ５ＩＢ３ ， ｐ０ｐ５Ｉ ｏ或 ５ －６ 一 ［） 以无 活 性 Ｋ Ｋ 的潜 在 状 态 存 在 于细 胞 质 中。 当受 到 Ｎ —Ｂ激 活 ＦＫ
外， 还有 一个或 多 个 转 录活 性 区。这 两组 蛋 白成 员 问可形 成 同源 或异 源二 聚体 。大多 数 Ｒ ｌ 白是 转 ｅ蛋 录激活 的复合 体 ， ｐ０同源 二 聚体 和 ｐ２同源 二 但 ５ ５ 聚体 是 转 录 抑 制 的 复 合 体 。最 常 见 的 二 聚 体 是 ｐ０ｐ５异源 二聚体 ， ５ 一６ 也就 是常说 的 Ｎ —Ｂ ＦＫ 。
和萎缩过程 中发挥作 用 ， 在信号转 导机制方面也截 然 不 同。但 新 近几年 的研 究表 明两 者 的发生 也有 一
定 程度 上 的交 叉 ，Ｉ Ｆ１Ｐ３ ／ Ｋ Ｇ 一 ＩＫ Ａ Ｔ的激 活不 仅 可 ／ 以导致 肌 肉的肥 大 ， 可 以有 效 的 抑制 肌 萎 缩 发 生 还 的信号 通路 。胰 岛素 样 生 长 因 子结 合 蛋 白 ５ ｉｓ— （ｎｕ
ＩＢ是 Ｎ —Ｂ的阻遏 蛋 白 ， 掩蔽 Ｎ —Ｂ的核 Ｋ ＦＫ 可 ＦＫ
萎缩 的研 究 重 点 已 由生 理 层 面 转 向分 子 机 制 的研 究 。２０ 年发 现 了两 种 在 肌 肉 内特 异 表 达 的泛 素 ０１
连 接 酶 ： ｔ ｇ １ ＭＡ ｂ ｍ ｓｌ ａ ｏｈ —ｏ ） Ａ ｒ ｉ ／ Ｆ ｘ（ ｕｃ ｔ ｐ ｙ Ｆｂ ｘ 和 ０ｎ ｅ ｒ
平 在悬 吊后 同样 也呈 下 降趋势 。尽 管 Ｍｕ Ｆ Ｒ １和 Ａ — ｔ
证 明 内源性 激 活 Ｎ —Ｂ通 路 足 以导 致 明显 的 肌 萎 ＦＫ
缩 。而 且 在 Ｍ Ｋ 小 鼠 中 ， ｕ Ｆ 的 表 达 增 加 ， ＩＫ ＭＲ １
ＭＡ ｂ 的 表 达 没 有 改 变 。 将 ＭＩＫ 小 鼠 与 Ｆｘ Ｋ
纤 维类 型的转 换等 。新近 的研 究表 明 ，ＦＫ Ｎ 。Ｂ是废 用性 肌萎 缩过程 中重要 的信 号 转录 因子 ， Ｆ１ Ｉ 一 Ｇ ／ Ｐ３ ／ ｋ 通 路 的抑制 也参 与 了废用 性肌 萎缩 的发 生， 它诸 如 Ｔ Ｆ［ Ｓ ｄ ｐ８通 路 的参 与 和氧 ＩＫ Ａ ｔ 其 Ｇ 一／ ｍａ 、３ ３ 化应 激 等机制 在废用 时均导致 蛋 白质功 能 的改变 。本 文 主要对 上述 参与废 用性肌 萎 缩 中的信 号通
Ｓ 即肌 肉特 异 ＩＢ ｔ Ｒ（ Ｋ ｏ 超抑 制 子 表 达 ， 制 Ｎ ．Ｂ） 抑 ＦＫ
ＩＦ１Ｐ３ ／ Ｋ Ｇ 一／ ＩＫ Ａ Ｔ是 导致 肌 肉肥大 的 主要通 路 ， 虽 然肌 肉萎 缩 的发生 并不 简单 的是 肌 肉肥 大 的反 向 过程 ， 们各 自有 不 同 的一 组基 因分 别 在 肌 肉肥 大 它
前者 的一 个 典 型 例 子 是 转 录 因子 Ｆｒｈａ 族 蛋 ｏｋｅｄ家
白， 它的三个成员 Ｆ Ｈ 、Ｋ Ｒ １ Ａ Ｘ都含有保 Ｋ ＲＦＨ Ｌ 和 Ｆ
守 的 Ａ Ｔ磷 酸 化 序 列 。 当 Ａ Ｔ没 有 被 激 活 时 ， Ｋ Ｋ Ｆｒｈａ ｏ ｅｄ蛋 白通 常位 于核 内 ， 进凋 亡 基 因 的转 录 ； ｋ 促
ｌ —ｋ ｒｗｈｆ ｔ ｉｄｎ ｒｔｉ ５ Ｉｂ ５ 和 Ｉ Ｆ ｉ ｌ ｅｇｏ ｔ ｃｏ ｂｎ ｉｇｐｏ ｎ ， ｉｐ ） Ｇ 一 ｎｉ ａ ｒ ｅ ｇ
进一 步证 明 了 Ｎ —Ｂ通 路 在 诱 导 性 肌 萎 缩 过 程 中 ＦＫ
的重 要 作 用 。 在 ＭＩ Ｋ 小 鼠 中发 生 了严 重 的 肌 萎 Ｋ 缩， 而在 ＭＩＲ小 鼠中则 没有 发生 明显 的表 型改 变 ， Ｓ
白分 为 两组 ： Ｆ Ｋ １ ｐ ０ 和 Ｎ —Ｂ（ ５ ） Ｎ —Ｂ （ ５ ） Ｆ Ｋ ｐ ２ 为一 组 ，
分别 由其 蛋 白前 体 ｐＯ ｌ０和 ｐ０ １５裂 解 而 来 ， 家 族 与
其它成员形成二聚体存留于胞浆。另一组包括 Ｒ 一 ｅ １ （６ ）Ｒ ｌ Ａ ｐ５ 、ｅ Ｂ和 ｃＲ ｌ它们 没有 前体 ， —ｅ， 除含 有 Ｒ Ｄ Ｈ
的肌萎缩 。在体外培养 的 Ｃ Ｃ ２细胞 中，Ｎ — 也 ２１ Ｔ ＦＯ Ｌ 通 过 激 活 Ｎ —Ｂ而 抑 制 肌 细胞 的分 化 。在 失 重 或 ＦＫ
模 拟失 重 的条 件下 ， Ｆ Ｋ Ｎ —Ｂ通路 同样也被 激 活 ， 激 但
（５ ） ｐ２ 。这 些蛋 白共 同含 有一 个 由大 约 ３０个 氨基 ０ 酸 组成 的氨 基 末 端 ， 为 Ｒ ｌ（ｅ ｏ ｏｏｙｄｍａ ， 称 ｅ ｒｌ ｍ ｌ ｏ ｉ ｈ ｇ ｎ
Ｍｕ Ｆ 一 鼠交配 生 出 的 ＭＩ Ｋ ＸＭｕ Ｆ 一 鼠 ， Ｒ１ 小 Ｋ Ｒ 小
ｒ ｉ ／ Ｆ ｘ由不 同的机制激活 ， ＩＦ１ ｏ ｎ ＭＡ ｂ ｇｌ 但 Ｇ 一 却通过
当不 同生 长 因子刺 激 细胞并 激 活 Ａ Ｔ后 ， Ｋ Ｋ Ａ Ｔ入 核 磷 酸化 Ｆ Ｈ Ｌ ， 者 被转 运 出细 胞核 ， 而失 去 了 Ｋ Ｒ １后 从 对靶 基 因转 录功 能 的调控 。
１ 天后 ， ０ 其肌萎缩程度较野生型要轻。在该小 鼠比 目鱼 肌 内注入 Ｎ —Ｂ依 赖 的报告 质 粒 后 ， 肢 悬 吊 ＦＫ 后
１ 和激 活 Ｔ细胞核 因子 （ ｕ ｌ ｒ ａｔ ｆ ｃｉ ｔｄＴ ） ｎ ｃｅ ｃｏ ｏ ｔ ａ ｕｆ ｒ ａ ｖｅ
活后在细胞膜上生成 ＰＰ ， Ｉ３ 然后 以它作 为第二信使 激活下 游 的蛋 白 Ａ Ｔ， Ｋ 活化 的 Ａ Ｔ直 接磷 酸化 多 种 Ｋ
转 录 因子 ， 过调 控 转 录 因 子 而抑 制 凋 亡 基 因的 表 通