毒理学(第二章)

第二章动物毒理学的基本概念第一节毒物﹑毒性和毒性作用一﹑毒物及其分类1 毒物在一定条件下，能对活的机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物（toxicant or poison）。

其能与机体发生物理化学或生物化学反应，干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时性或永久性的功能性或器质性损害，甚至危及生命。

毒物是一个相对的概念，与非毒物之间并无绝对界限。

以马杜霉素为例，在饲料中添加药物浓度为5㎎／㎏的条件下，能预防雏鸡的球虫病，是药物；而当其在饲料中的浓度达到6㎎／㎏时，就会抑制鸡的生长；当达到9～10㎎／㎏就会引起中毒，就成为了毒物。

要区分一种外源化学物是有毒或者无毒，主要决定于机体与之接触的剂量与途径。

正如毒理学家Paracelsus所说：“物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才变成毒物；毒物与药物只是剂量的不同”。

2 毒素毒素 (toxin) 是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚。

毒素根据其来源分为植物毒素 (phytotoxin) ﹑动物毒素 (zootoxin) ﹑霉菌毒素(mycotoxin) 和细菌毒素 (bacterial toxin) 等；细菌毒素又可分为内毒素 (endotoxin) 和外毒素 (exotoxin) 。

凡是通过叮咬（如蛇﹑蚊子）或蛰刺（如蜂类）传播的动物毒素为毒液 (venom) 。

一种毒素在确定其化学结构和阐明其特性后，往往按它的化学结构重新命名。

3 毒物的分类据估计，全世界登记有化学结构的化学物有500多万种，且每年还有1000多种新的化学物投入市场。

目前人们经常接触和使用的化学物有6万～7万种。

这些化学物根据其用途和分布范围可分为：（1）与工业化学物生产有关的毒物包括生产原料﹑辅料，以及生产过程中产生的中间体﹑副产品﹑杂质﹑废弃物和产成品等。

（2）与食品或饲料有关的毒物包括各种食品添加剂﹑饲料添加剂﹑着色剂﹑调味剂﹑防霉剂和防腐剂以及食品和饲料变质后产生的毒素等。

（3）与药用化学物有关的毒物包括人医和兽医用于诊断﹑预防和治疗的化学物，各种消毒剂﹑改善畜禽生产性能和提高产量的各种药物添加剂等。

（4）与环境有关的毒物如环境中的各种污染物，生产过程产生的废水﹑废气和废渣中的各种化学物等。

（5）与日用化学物有关的毒物如化妆品﹑洗涤用品﹑家庭卫生防虫杀虫用品等。

（6）与农用化学物有关的毒物包括农药﹑化肥﹑除草剂﹑植物生长调节剂﹑瓜果蔬菜保鲜剂等。

（7）生物毒物如动物毒素﹑植物毒素﹑霉菌毒素和细菌毒素等。

（8）军事毒物如芥子气等化学武器毒剂。

二﹑毒性﹑危险性及安全性1 毒性毒性（toxicity）是指外源化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。

一种化学物对机体的损害作用愈大，则其毒性就愈高。

各种化学物毒性大小主要是由其结构决定。

除结构外，毒性与进入机体的化学物的剂量密切相关。

此外，还应考虑下列接触条件时化学物毒性的影响。

（1）染毒途径在多数情况下，化学物需要进入血液并随血流到达作用部位后才能发挥其毒性。

不同染毒途径直接影响化学物进入血液的数量。

同一种化学物经由不同途径（如经口﹑经皮或注射等）与机体接触时，其吸收系数（即进入血液量与染毒量之比）是不同的。

例如，经静脉染毒时，化学物直接入血，吸收系数为1，即完全吸收，通常表现其毒性为最高。

在大多数情况下，相同剂量的同一种化学物以不同的途径染毒，其毒性大小的顺序为静脉注射＞腹腔注射≥肌内注射＞经口＞经皮。

经呼吸道染毒通常与静脉注射或腹腔注射的毒性相近。

（2）染毒时间节律活动是生命的基本特征之一，人和动物的许多正常生理功能以及疾病的病理过程都呈现昼夜节律性变化，叫生理节律。

在研究中，化学物的毒性也依染毒时间不同而发生变化，这就称为时间毒性（chronotoxicity）。

在评价化学物的毒性时，除了要统一各种实验条件外，还要对染毒时间规范化。

（3）染毒频率对同一剂量的某种化学物，如果是一次全部给予动物时可引起严重中毒，若分3次给予，可能只引起轻微的毒作用，而分10次给予，可能不引起任何毒效应。

这是因为当多次染毒时，机体可在两次染毒间隔时间内，将该化学物代谢为无毒的产物或排除体外，也可将毒物对机体已造成的损伤进行一定的修复。

对于具体的化学物而言，染毒的间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的毒物量大于其消除量，易于蓄积而引起中毒;反之，如染毒的时间间隔长于生物半衰期时，就不易引起中毒。

2 选择毒性在一定条件下，外源化学物对生物体的毒性作用具有一定的选择性。

如果一种外源化学物只对某种生物产生损害作用，而对其他种生物不具损害作用，或者只对机体内某一些组织器官产生毒性作用，而对其他组织器官不具毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性（selective toxicity）。

如砷可致人类皮肤﹑肝﹑肺和胃肠道癌症；但在实验动物中未发现有此作用。

外源化学物对机体出现选择毒性的原因主要与下列因素有关。

（1）物种和细胞学的差异个物种间的解剖﹑生理﹑遗传﹑代谢过程均有差别，故外源化学物的毒性就表现出种属差异。

如，大多数细菌具有细胞壁，而动物和人类细胞没有细胞壁，正是利用这种细胞学的差异而研制出有选择毒性的抗菌药物，可以杀灭致病菌而对动物和人体细胞无害。

（2）化学毒物生物转化过程的差异不同的生物或组织器官对外源化学物在体内的生物转化过程不同。

例如，细菌不能直接吸收叶酸，而是要利用对氨基苯甲酸﹑谷氨酸和喋啶来合成叶酸；与其相反，哺乳动物体内不能合成叶酸，只能从食物中摄取，因此发明了对细菌有选择毒性作用的磺胺类药物。

（3）不同组织器官对化学毒物亲和力的差异如在医学上用放射性碘治疗甲状腺机能亢进，就是利用碘与甲状腺有很高的亲和力而产生治疗作用。

（4）不同机体或组织器官对化学毒物所致损伤的修复能力存在差异正是由于化学物选择毒性的存在，人类才能够发明各种特异性药物应用于人医临床和兽医临床以及农业领域。

3 危险性危险性（risk）与毒性不同，毒性是指化学物引起机体出现异常的固有能力，而危险性则表示化学物对机体引起有害生物学作用的可能性大小；是指外源化学物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计；实际上它是一种概率，是具有统计学含义的概念。

危险性除了取决于化学物的毒性大小外，还与机体接触的可能性和接触程度有关，一般是根据外源化学物对机体造成损害的能力﹑与机体接触的可能性大小和接触程度，采用统计学方法进行定量评价。

如，黄曲霉毒素和苯并芘引起肝癌的毒性大小较接近，但动物机体接触黄体霉毒素的可能性远大于苯并芘，则黄曲霉毒素引起动物产生肝癌的危险性就明显大于苯并芘。

对外源化学物的危险性进行评价，一般是根据外源化学物对机体可能存在的损害作用，损害作用的类型和特点，可能接触的动物种类﹑数量和特征，以及接触的剂量，接触途径和接触持续时间等进行综合评价。

4 安全性安全性（safety）是一个应用广泛的概念。

安全性与危险性是两个相对应的概念，理论上安全性是指无危险性（零危险度）或危险性达到可忽略的程度。

而实际上不可能存在绝对的无危险性。

对安全性另外一种解释是机体在建议使用剂量和接触方式的情况下，该外源化学物引起损害作用达到社会“可接受的”危险性来进行评定，这种损害作用低于可接受的危险性就是安全的，否则就不安全。

三、毒性参数(一) 致死量致死剂量（lethal dose,LD）是指某种外源化学物引起机体死亡的剂量。

一般用㎎∕㎏表示，如果当化学物存在于空气中或水体中，就叫致死浓度（lethal concentration,LC），用㎎∕m³或㎎∕L。

1 绝对致死量绝对致死剂量（absolute lethel dose，LD100）是指外源化学物引起受试动物全部死亡的最低剂量，如果降低此剂量，就有受试动物存活。

一般不把LD100作为评价化学物毒性大小或对不同化学物毒性进行比较的参数。

2 最小致死量最小致死剂量（minimal lethel dose，MLD或LD01）是指外源化学物使受试动物群体中引起个别动物死亡的剂量。

3最大耐受量最大耐受量（maximal tolerance dose，LD0）是指外源化学物不引起受试动物死亡的最高剂量。

MLD和LD0是两个无限接近的剂量，如果低于MLD就是LD0，高于LD0就是MLD。

4半数致死量半数致死量（median lethel dose，LD50）是指给受试动物一次或者24h 内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。

LD50是评价外源化学物急性毒性大小最主要的参数，也是对不同化学物急性毒性分级的基础标准。

外源化学物毒性大小与LD50呈反比，即毒性愈大，LD50的值愈小，反之，LD50的值愈大。

LD50是一个生物学参数，除受种属和染毒途径的影响外，还受动物的生产和饲养条件﹑实验室环境﹑染毒时间﹑受试物的浓度﹑溶剂与助溶剂的性质，以及实验者操作技术的熟练程度的影响。

5半数耐受量半数耐受量（median tolerance limit，TLm）与半数致死量属于同一概念，在评价水产用药物﹑饵料添加剂和对水质产生污染的环境化学物的毒性时经常使用。

（二）阈剂量和无作用剂量1 阈剂量（threshold level）是指在一定时间内，一种外源化学物按一定的方式与机体接触，使机体产生不良效应的最低剂量。

从理论上讲，低于此剂量的任何剂量都不应对机体产生任何损害作用，故又称为最小有作用剂量（minimal effect level，MEL）。

所谓的“阈剂量”确切地应称为观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）。

阈剂量又有急性阈剂量和慢性阈剂量之分，急性阈剂量是与化学毒物一次接触所得，慢性阈剂量则为长期反复多次与化学毒物接触所得。

2无作用剂量无作用剂量（no-observed effect level，NOEL）又称最大无作用剂量，是指某种外源化学物在一定的时间内，按一定的方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，未能观察到对机体产生不良效应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL）3 日许量日许量即每日允许摄入量（acceptable daily intake,ADI），是指人类终生每日随同食物﹑饮水和空气摄入某种外源化学物而对健康不引起任何可观察到损害作用的剂量。

（三）毒作用带毒作用带（toxic effect zone）是表示外源化学物毒作用特点和危险性评价的主要参数之一，包括急性毒作用带﹑慢性毒作用带和吸入中毒的危险性指数。

1急性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone, Zac）是指半数致死量（LD50）与急性阈剂量的比值；如果化学物的急性毒作用带狭窄，即比值较小，说明该化学物从产生可观察的损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起急性致死的危险性就越大；反之，则引起急性致死的危险性就越小。