粉雾剂指导原则

指导原则编号：

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

（第一稿初稿）

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二〇〇六年六月二十六日

一、概述...........................................................................2 二、吸入制剂的分类 (3)

三、质量控制研究...............................................................3 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数...........................3 （二）气雾剂..................................................................3 （三）喷雾剂...............................................................13 （四）粉雾剂...............................................................15 四、需要关注的几个问题......................................................21 五、参考文献.....................................................................23 六、附录...........................................................................24 七、起草说明 (25)

一、概述

吸入制剂系指通过特定的装置将药物活性成份经口腔或鼻腔传输至肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服或注射制剂相比，吸入制剂因药物可直接达到作用部位从而避免肝脏首过效应、减少药物用量、减轻或避免药物不良反应、方便携带而提高患者依从性等优点而在近年来越来越为药物研发者所关注。

吸入制剂在制剂处方、容器、密闭系统、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性以及安全有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。

本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。

本指导原则所讨论内容仅限于吸入制剂在质量控制研究工作方面的专属性研究，其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。

本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。需要说明的是，由

于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。

二、吸入制剂的分类

根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象，非定量吸入制剂可结合具体情况参照进行相应研究。

气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，患者主动吸入，发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置（计量阀杆，喷嘴，气体膨胀室）组成。

喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置，使用

4时借助手动泵的压力将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、容器、定量阀门系统和喷射装置组成。

定量阀门系统在气雾剂和喷雾剂的研发过程中均有重要的地位，其直接与给药剂量的准确性、产品质量的稳定性等密切相关，对气雾剂和喷雾剂的质量、疗效具有重要作用。

粉雾剂系指将微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。粉雾剂可以是由仅含微粉化的药物的给药装置组成，也可以是微粉化的药物与适宜的载体混合均匀后再添装于给药装置组成。

三、质量控制研究

（一）、吸入制剂质量控制的主要指标和参数

根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如气雾剂针对其压力容器需考察压力指标；胶囊型或囊泡型粉雾剂需考察每一单剂量的含量均匀度和排空率；气雾剂

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和喷雾剂需考察渗透压和水分，溶液型气雾剂/喷雾剂需考察不溶性微粒等。

（二）气雾剂 1、处方组成

气雾剂按照处方组成可分为：溶液型气雾剂和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同，大致可分为四种：1、药物、抛射剂系统，该处方中仅含药物和抛射剂，药物溶解或混悬在抛射剂中；2、药物、助溶剂、抛射剂系统，少量的极性或挥发性的助溶剂可改善药物的溶解或混悬状态。3、药物、表面活性剂、抛射剂系统，表面活性剂主要使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。4、药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统，这类处方较多见，加入助溶剂有助于增加表面活性剂的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。

2、处方工艺研究

气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。

2.1 原料药

主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有pH 值、pKa 值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素。对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。

2.2 辅料

气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定。

2.2.1 抛射剂

抛射剂系气雾剂中药物的驱动力。常用的抛射剂有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）和氢氟烷烃类（HAF ）两类。在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，已达到理想的抛射动力和稳定性。但由于CFC 对臭氧层的破坏和对环境的影响，目前对环境无破坏作用的氢氟烷烃如四氟乙烷（HFA134a ）和七氟丙烷（HFA227）已在逐步替代CFC 作为抛射剂使用。

2.2.2 其它辅料

气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他

辅料。在处方研究时，应对这些辅料在吸入给药途径下辅料的安全性有充分的认识。对于用量超过常规限度的或者未曾应用于吸入制剂的辅料，应该提供必要的安全性试验数据以说明此种条件下辅料的安全性。对于药典收载的可用于吸入制剂的辅料，也应有严格的质量控制指标。

除安全性考虑外，辅料的种类和用量也影响药品的质量。如处方中加入过量的吐温80或司盘85可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的疗效。

2.3 剂量/规格的设计

由于气雾剂在使用和贮藏条件下，可能存在以下现象：1）部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成部分药物无法随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生；3）喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者吸入。4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的，当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进