苯佐卡因合成实验方案

6、离子液体的红外表征：
合成的离子液体的红外表征，通过与合成原 料的红外对比，可以明确产物为新化合物，在 3200-2200 cm 是离子液体质子化的 NH向低频 位移并变宽的伸缩振动峰 ，1600cm左右出现的 是-NH2键的变形吸收峰。 HSO3 H与 HSO4的特征 吸收出现在1250cm附近与1150-1060cm ,另外 ， 在4000-3200cm无OH的特征吸收，说明离子液体 中的水已经完全被除去。
合成反应方程式：
N
+
O S O
[C4SO3Hmim]HSO4
O
N
CH3
5、 离子液体特性检测 :
（1）将合成的三种离子液体分别加入到水、乙二 醇、甲醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯 、乙醚 、石油醚 等常用有机溶剂 中，观察其是否溶解 ，进行溶解性 测试 。 （2）精确量取三种离子液体各1 mL ，使用 0．2 mL 、1mol／L NaOH溶液滴定 ，指示剂为酚酞 溶 液 。记录滴定突变点消耗 NaOH溶液体积 ，作为 离子液体酸性强度的判断依据 。同时，用 pH 试 纸 检测作对比，作PH的对比测试。 （3）将离子液体在油浴中加热 ，监测其发生 分解时的温度 ，即离子液体最低的分解温度，分解 温度的比较。
温度/ ℃
酯化率/％
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
3、反应时间对酯化率的影响 （参考最佳反应时间为1h） 时间/h 酯化率/ ％
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5


对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙 醇反应，即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单，反应 周期短，催人剂金属的价格适宜，来源容易，所得产品 纯度高，收率也高。 制备反应式为：
COOH
C2H5OH H
+
C 2H5OOCH3
Sn
NO2
NH2
总结：




（1）、用对硝基甲笨为原料（催化剂用硫酸和铁）对硝基甲苯 为原料，要求在酸性条件下，锡粉为还原剂。 （2）、以对甲基苯胺为原料的制备方法，甲基苯胺先用乙酸进 行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对 氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品 （3）、以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法， 反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对 氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产 品。 （4）、以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法。 以对硝基苯甲酸为原料 ,先酯化后还原的制备方法将对硝基苯甲 酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化 ,采用金属锡与盐酸乙醇 溶液等方法进行还原 ,均可得到苯佐卡因。 （5）、以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法 对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙醇反应， 即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单，反应周期短，催人剂 金属的价格适宜，来源容易，所得产品纯度高，收率也高。
指导教师： 老师 探究学生: 何树
一、苯佐卡因的性质：

苯佐卡因：苯佐卡因化学名为对氨基苯甲 酸乙酯，是一种局部麻醉药，外用为撒布 剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般 性痒等。无色斜方形结晶，无嗅无味。分 子量165.19。熔点88-90℃。易溶于醇、醚、 氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难 溶于水。
小结：
本试验对三种 咪唑型酸性离子液体进行合成， 并考察其对本佐卡因的制备影响，得到以下结论 ：1、 离子液体[Hmim]HSO4的合成条件 ：室温反应5h， 80℃下旋转干燥，产率43.9％，不需另加溶剂。 2、离子液体[C3SO3Hmim]HSO4和[C4SO3Hmim]HSO4 的合 成条件：40C搅拌反应8h，真空干燥得两性盐，加入 浓硫酸后，80℃搅拌反应8h并真空干燥，产率分别为 72.8％和67.7％，此合成需注意所用溶剂为乙酸乙酯， 而不能用乙醚，这是因为乙醚的沸点低于反应温度造 成 挥发使反应终止。
N
+
H2SO4
[Hmim]HSO4
N CH3
3、[C3SO3Hmim]HSO4 (1-(3-磺酸基)丙 基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)的合成：
在圆底烧瓶中加入溶剂乙酸乙酯,然后依次 加入 0．1 moL N-甲基咪唑和0.moL 1，3-丙烷 磺酸内酯，40℃搅拌反应,检测反应时间。将所 得到的白色固体用乙醚少量多次洗涤,40℃下真 空干燥得高纯度两性盐,依据两性盐的摩尔量加 入等摩尔的浓硫酸,80℃下磁力搅拌 8 h得淡黄 色粘稠液,用乙酸乙酯少量多次反复洗涤,在80℃ 下旋转蒸发并真空干燥后得到淡黄色透明粘稠离 子液体[C3SO3 Hmim]HSO4 22 g,产率72.8％,同时 红外表征。
4、所用仪器:
100ml圆底烧瓶，球形冷凝管，布氏漏斗、吸滤 瓶、回流装置一套、蒸馏装置一套、干燥器、滴液漏斗 、烧杯、计时器、508．B型红外光谱仪(美国PE公 司）、温度计、加热装置等。 （MAS—I型常压微波辅助合成／萃取反应仪(上海新仪 微波化学科技有限公司)、WAY．1S阿贝折射仪(上海 光学仪器厂)、SP-501N气相色谱仪(山东鲁南化工仪 器厂)、 。
结构确证：
（1）、 红外吸收光谱法、标准物TLC对照 法。
（2）、 核磁共振光谱法。
三、离子液体：
离子液体由带正电的离子和带负电的离子组成，现在多 指在低于100摄氏度时呈液体状态的熔盐。北爱尔兰皇后大学 离子液体研究中心主任赛顿说，从理论上讲离子液体可能有1 万亿种，化学家可以从中选择适合自己工作需要的离子液体。 与典型的有机溶剂不一样，离子液体一般不会成为蒸汽，所以 在化学实验过程中不会产生对大气造成污染的有害气体，而且 使用方便。更能引起化学家感兴趣的是，离子液体可以反复多 次使用。此外，用离子液体做催化剂还可加速化学反应的过程。 英国石油公司化学家莫兰说，如果英国石油公司在化工生产过 程中采用离子液体，一批在室温下完全由离子组成的有机液体 物质，因其具有无蒸气压、可取代挥发性有机溶剂、可循环使 用等独特性质而被用于分离工程中作气体吸收剂和液体萃取剂， 在化学反应中作反应介质或作为催化剂，在电化学中作电解质 等领域，则可减少使用挥发性大的有机溶剂，降低对环境的污 染，减少废物的产生。
六、探究催化剂用量 、反应温度、反应时间对酯化率的影响 ：
1、离子液体用量对酯化率的影响 (参考最佳值为0.50 moL) 离子液体用 量/moL 酯化率/％ 2、温度对酯化率的影响 （参考最佳温度为120℃）
0.02 0.05 0.08 0.10 0.30 0.50 0.70 1.00 1.50 2.00 3.00
CH3
+ (CH3CO)2O NH2
CH3
+
KCr2O7
COOH NHCOCH3
NHCOCH3 COOH
HCl
COOH
C2H5OH
H2SO4
C2H5OOCH3 NH2
NHCOCH3
NH2
+
+
3、以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法 （浓硫酸为催化剂）

合成路线如下：
COOH
FeSO4 NH3 H2O
+ Fe + H 2 O
NO 2
NH 2
+ Fe 3 O 4
3、所需要用的试剂：

对羟基苯甲酸、对硝基甲苯、乙醇、
氨基 钠、对羟基苯甲酸乙酯、氯化氢或溴化氢、 对氯 基苯甲酸乙酯、[Hmim]HSO4、[C3SO3 Hmim]HSO4 、 [C4SO3Hmim]HSO4、碳酸钠、 氯仿、乙醇、固体碳酸钠等。
3、离子液体[Hmim]HSO4)、[C3SO3Hmim]HSO4 和 [C 4SO3Hmim]HSO4皆为水溶性，不溶于酯，有利于酯化反 应。
五、用上面合成的离子液体催化合成苯佐卡因： 合成路线： 1、对羟基苯甲酸 + 乙醇（离子液体作催


化剂）→ 对羟基苯甲酸乙酯 + 氯化氢 →
氯基苯甲酸乙酯+氨基钠→ 苯佐卡因
四、离子液体研究思路、方法、技术路线：

1、合成时所需要的药品和仪器：
FTIR-8900红外波谱仪，uV-2201紫外可见 分光光度计 ，N-甲基 咪唑 (购 自临海市凯 乐化 工厂)，1，3-丙烷磺酸 内酯 、1，4-丁烷磺酸内 酯（购自武汉风帆化工有限公司），其余试剂均 为分析纯。
2、[Hmim]HSO4(N-甲基咪唑硫酸氢盐)的合成：
合成反应方程式：
N
+
O
O S O
N CH3
O
[C3SO3Hmim]HSO4
4、[C4SO3Hmim]HSO4(1-(3-磺酸基 ) 丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐)的合成：
在 圆底烧瓶中加入溶剂乙酸乙酯 ，然后依次加 入0.1moLN-甲基咪唑和0.1moL1,4-丁烷磺酸内酯， 40℃搅拌反应,TIC检测时间。将所得到的白色固体用 乙醚少量多次洗涤，40℃下真空干燥得高纯度两性盐。 依据两性盐的摩尔量加入等摩尔的浓硫酸，80℃下磁 力搅拌8h得淡黄色粘稠液，用乙酸乙酯少量多次反复 洗涤,在80℃下旋转蒸发并真空干燥后得到淡黄色透 明粘稠离子液体[C4SO3Hmim]HSO4为21.4 g，产率 67.7％，同时红外表征。
COOH
NO2
.
C2H5OOCH3
HCl
+ C2H5OH
N H2
N H2
4、以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的 制备方法（浓硫酸为催化剂）

其合成路线为：
COOH
C2H5OH H
+
C2H5OOCH3
Fe
H
+
C2H5OOCH3
NO2
NO2
NH2
5、以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法（金属锡作催化剂）

COOH
离子液体
COOC2H5
C2H5OH
OH COOC2 H 5
OH COOC2 H5
Cl
+
oH
COOC2H5
+ HCl
Cl
COOC2 H5
+
NaNH2
N H2
2、对硝基苯甲酸为原料：
COOH
+ C2 H 5 OH 离子液体
NO 2 COOC 2 H 5
COOC ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ H 5
+ H2O
NO 2 COOC 2 H 5
7、离子液体溶解性 ：
溶剂 水 甲醇 乙二醇 [Hmim]HSO4 溶 溶 溶 [C3SO3Hmim]HSO 4 溶 溶 溶 [C4SO3Hmim] 溶 溶 溶
氯仿
乙酸乙酯 石油醚 乙醚
微溶
微溶 不溶 不溶
微溶
微溶 不溶 不溶
微溶
微溶 不溶 不溶
8 、离子液体的稳定性:

NaOH对[Hmim]HSO4、[C3SO3Hmim]HSO4、[C4SO3 Hmim]HSO4 的滴定体积分别是74.5、136.7、154.2 mL， 所以，酸性强弱顺序为[Hmim]HSO4< [C3SO3Hmim]HSO4< [C4SO3Hmim]HSO4这。 Hmim]HSO4[C4SO3Hmim]HSO4的颜色 由淡黄变成无色透明状，且TLC检测点消失的温度依次 为346℃，326℃ ，300℃，说明其热稳定性顺序为： [Hmim]HSO4>[C3SO3 Hmim]HSO4>[C4SO3Hmim]HSO4。 [Hmim]HSO4)的热稳定性较高，是因为咪唑环上N原子质 子化后形成了稳定的大兀环共轭体系。而[C3SO3 Hmim]HSO4、[C4SO3Hmim]HSO4由于引入烷基磺酸基侧链 ， 故热稳定性比无侧链的[Hmim]HSO4热稳定性低。

在三口烧瓶中加入 N-甲基咪唑 (0.1 mo1 )，冰水浴下 滴加等摩尔量的浓硫酸。室温下搅拌反应 ]，TLC检测反应时 间。用 乙酸乙酯少量多次反复洗涤 ，在 8O℃下旋转蒸发并 真空干燥后得到淡黄色透明粘稠离子液体[Hmim]HSO4 7.9 g， 产率 43.9％，同时红外表征。
合成反应方程式：
+ C2H 5O H
NO2 CO O C 2 H 5
H 2 SO 4 NO2 CO O C 2 H 5
+ H2O
+ Fe + H 2 O
NO2 NH2
+ Fe 3 O 4
2、以对甲基苯胺为原料的制备方法（浓硫酸为催化剂）
甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将 上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基 苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。 其制备路线如下：
化学结构式：
CO O C 2 H 5
NH2
二、笨佐卡因的合成方法

1、传统合成方法（浓硫酸为催化剂）：
CH 3 + N a Cr O + H SO 2 2 7 2 4 NO2 CO O H NO2 CO O C 2 H 5 CO O H
+ N a 2 SO 4 + Cr 2 (SO 4 ) 3 + H 2 O