关于子宫内膜异位症的重点问题的进展

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“宽容”了胎儿。
但子宫内膜则不能“分享”在绝大多数其 他组织中的免疫耐受。
当其脱离子宫或者进入有免疫能力的环境 时,则成为免疫进攻的对象。
—immunology & infertility
目前认为是多因素形成的疾病
EM是个遗传性疾病; EM是个免疫性疾病; EM是个炎症性的疾病; EM是个出血引起的疾病; EM是个器官依赖性疾病; EM是个激素依赖性疾病。
抗子宫内膜抗体(EMAb)的应用
子宫内膜异位症的标志抗体
应用 特异性高,EMAb滴度高低与EM的疾病 期有关,和病变成正相关,可用于评价 疗效
采用间接免疫荧光测定,以Nikon镜判断荧光 强弱: 显示 0——+ + + 阳性 +——+ + + 阴性 +以下
ER,PR的含量可用于监测疗效
在位与异位子宫内膜比较
倍美力0.625mg/d+甲孕酮5mg/d或 倍美力0.3mg/d+甲孕酮2mg/d 紫竹爱维2.5mg/d或1.25mg/d
不影响疗效,可以延长其原定疗程6个月以上。 是否需要反向添加、选用哪种方案迄今尚无确 定和常规方案,需针对不同个体
促性腺激素释素类似物(1) GnRH-analogues
GnRH激动剂( GnRH-analogues ) Goserelin 戈舍瑞林·诺雷德 Leuprorelin 戈舍瑞林·抑那通 Triptorelin 曲普瑞林·达菲林 Triptorelin 曲普瑞林·达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林
月经——作为盆腔的“入侵者”
Menstruation as the pelvic aggressor
内膜异位症——作为“宿主”的 反应
Endometriosis : the host response
—immunology & infertility
从免疫效应而言,子宫是个特殊部位 (Privileged Sire),以生殖而论,它
最短3~4个月,最好6个月
术后 每周2次,每次2.5mg,用药3~6个月
临床效果
症状缓解率可达100% 体征改善率可达50~80% 停药后平均21天恢复月经 治疗结束妊娠率达56~64%
孕三烯酮的副反应及处理
不同程度体重增加(一般<3Kg) 部分患者出现一过性肝功上升
副作用是轻度的和可逆的
复发率低
孕三烯酮 治疗后时间
半年
1年
2年
3年
复发率 12~17% 23%
32% 32%
孕三烯酮与内美通临床随机比较研究结果
经北京医科大学第一医院、北京医科大学第三医院、 上海医科大学妇产医院进行的临床研究证明
症状缓解率均为100% 卵巢异位囊肿,约50%以上病人病灶萎缩或稳定 后陷凹结节有不同程度的萎缩,触痛明显改善 副反应,体重增加,肝功上升是轻度和可逆的 雄激素所致的男性化症状痤疮、多毛、声音改变等极少发
1. 腹水或腹腔液 2. 腹腔内吞噬细胞和自然杀伤细胞 3. 腹腔细胞外基液(ECM)
三个主要步骤
粘附力:血清细胞间粘附因子(ICAM)-1 和血清可溶性上皮型钙粘蛋白水平↑
侵袭力:基质金属蛋白酶(MMP)表达↑ 和抑制物(TINPI)表达↓
血管生成:血管内皮生长因子↑(VEGF) 血小板反应素(TSP-1)↓
遗传性疾病的证据
A. EM患者一级亲属的患病率明显高于正常 对照组(9倍)
B. 孪生姐妹EM发病率,单卵双胎达75%,双 卵双胎极低
C. 环境和基因共同致病,EM患者的11号染 色体长臂13亚带cycklin—D1
免疫性疾病的证据
体液免疫:C3、IgG、IgA,抗组蛋白、 抗磷脂抗体
细胞免疫:巨噬细胞、T细胞、NK细 胞、单核细胞
法看到的病灶,使手术治疗不彻底容易复 发 复发性病变的多次手术,患者承受力问题 盆腔意外的、手术难以达到的
治疗方法的选择
期待疗法 中药及对症治疗 激素类药物治疗 手术+激素类药物治疗 激素类药物+手术治疗
腹腔镜手术 是治疗子宫内膜异位症的最佳
手术途径
手术应是首先进行的必要方式
小剂量米非司酮用于治疗子宫内膜异位症使 异位内膜萎缩、吸收,造成闭经,改善疼痛 作用机制 选择性抗孕酮作用 作用于下丘脑——垂体导致FSH、LH下降 引起内源性前列腺素释放 经B超观察明显减少子宫动脉血流、子宫肌瘤缩小
用 法 月经第1~3天开始,10-25mg/d,连 用6个月
疗 效 症状缓解率可达90~100% 副作用 食欲下降,乏力、恶心
能)
度病例
根治性手 术
切除全子宫、
双附件及所有 可见病灶
年龄较大, 95% 无生育要 求,重度 病例
50%
20%
0%—1% (和 HRT有 关)
药物治疗的历程
雄激素→“假孕”→“假月 经”→GnRGa
避孕药(孕激素+雌激素)
可改善症状,抑制排卵,使异位 子宫内膜蜕膜化,萎缩,吸收 适应症 对轻度病变不愿生育者适用 用法 月经第5天开始用药,1~2#/d, 连服3个月后改为间断周期服用3~6月 疗效 症状缓解率可达90~100%,体征变化 不明显 副作用 与避孕药副反应相同,停药后1~2 个月恢复排卵,短时间内受孕易造 成胎儿畸形
诊断
症状、体征、B超(强调阴道B超)、 CA125、抗子宫内膜抗体检测
实验室检查
血清CA125 的测定 抗子宫内膜抗体的检测 (EMAb)
血CA125测定
CA125可以作为内膜异位症的辅助诊断,评定疗效检测复发 CA125是大分子糖蛋白抗原,是内膜异位症的标记物
80年代McBean在培养子宫内膜时,发现异位的比在位的在 子宫内膜有较强的分泌CA125的功能,异位是正常的2—3倍。 CA125高低与病变程度成正相关,与经期、出血、炎性反 应有关 正常值为21u/ml以下,内膜异位症升高不超过200u/ml 卵巢上皮性肿瘤CA125值远比内膜异位症高,两者有一定 范围的重叠,应注意加以鉴别
关于子宫内膜异位症 的重点问题的进展
保定市妇幼保健院 苏新桃
概念
传统:EM是子宫内膜超出子宫腔范围的外在 性生长;
今年:必须有反复周期性出血,引起病理进 展,并出现症状。
子宫内膜异位症——
令人迷惑的疾病 发病的确切机制仍不清楚 引起疼痛和不育的原因难以解释周全
疾病特点
良性疾病、恶性行为 浸润,扩散,蔓延,转移 治疗不是直接针对病因,因而有不彻底性 症状与体征并不完全相符 EM造成不育症与不排卵、卵子质量差、子 宫内膜容受性差等有关 病变广泛、形态多样、极具侵犯和复发性, 成为难治之症
孕三烯酮药代动力学性质
不是药物前体,作用不依赖代谢产物 口服吸收完全 口服达峰值时间2.8~3.2小时 血浆半衰期24小时 经肝代谢,产物为16β-OH,6α-OH羟基化
产物,经肾脏分泌排泄
使用方法
月经第1天开始服用,每周2次, 每次2.5mg,用药3~6个月
术前 月经第1天开始服用,每周2次, 每次2.5mg,用药视病变情况而定,
细胞因子
VECF、IL-6、RANTES、IGF、MMP、P450等
经学逆流学说
80%—90%生育年龄妇女存在 发病率仅为10%—15%
种植必须四个条件
1. 内膜碎片通过输卵管进入盆腔 2. 内膜碎片细胞必须是活的 3. 有能力种植 4. 在盆腔内分泌解剖与脱落细胞原理一致
脱落的内膜细胞必须通过 三道防线
抑制(Suppress)性激素 消耗下丘脑—垂体传导的突触前物质,产生降调 节作用,抑制垂体促性腺激素释放,LH↓FSH↓, 抑状制态卵 。巢E2.P释放,使体内雌激素水平处于决断
“可逆的药物去势” 治疗-激素依赖性疾病:子宫内膜异位症、子宫内膜
EM—常见病及多发病
慢性盆腔痛,经腹腔镜证实71%是EM 全体不育者,患EM可能性达84% 生育年龄发病率为10%—15% 恶变率1%
病因、发病因素机理研究 不断深入
01—05年两次全国性内异症会议研
究不断深入,提出在位内膜决定论
EM临床类型
腹膜型:红、紫色病变 卵巢型:浅表病灶、异位囊肿 阴道直肠隔深部结节型 其他部位子宫内膜异位症
子宫内膜异位症的手术治疗
术式 手术范围 适应症 有效率 复发率
保守性手 剥除巧囊、切 年轻,渴
术(保留 除或灼烧病灶、 望生育, 生育功能) 分离粘连、输 轻、中度
卵管整形、悬 病例 吊子宫
80%— 90%
半根治性 切除子宫、卵 较年轻, 80%
手术(保 巢病变,保留 无生育要
留卵巢功 另一侧卵巢 求,中重
疗效 症状及体征改善率87.5~100%,停药后6~8 周内恢复月经,妊娠率可达50%,而多数发 生在½ ~1年,停药后3年复发率39%
副作用 体重增加明显,肝功异常约20%,雄激素 反应,痤疮,多毛,溢脂,声音改变,阴 道出血常发生在用药的前3个月。
孕三烯酮的综合评价
孕三烯酮的生物活性
抗促性腺激素活性 极强抗孕激素活性 中等抗雌激素、孕激素活性 较弱雌激素、雄激素活性
体重下降,低血K 停药后症状反弹明显
假绝经疗法
丹那唑17α-乙炔睾酮的衍生物
口服吸收快,代谢快,半衰期4~5小时,肝脏 代谢肾排出
作用
作用于下丘脑——垂体轴、抑制FSH、LH
与PR、ER
促进RNA合成雄激素,与性激素结合球蛋白结合, 游离睾酮↑具有明显的激素作用
用法 月经第1~3天内开始服用,400~800mg/d连 服3~6个月

国产孕三烯酮胶囊与内美通在疗效和安全性方面无差异
GnRHa的综合评价
A. 叫彻底的暂时“去势” B. 早期的“点火效应”(flare-up) C. 治疗效果与应用时间成正比 D. 较重的更年期症状(反向添加治疗) E. 较高费用
反向添加治疗
在治疗的同时补充载体激素,以减轻低雌 激素引起绝经期反应及骨质疏松副作用
促性腺激素释素类似物(2) GnRH-analogues
GnRH激动剂( GnRH-Antagonists ) Abarelin Cetrotide(CET sereno inte SA) Non-pepide(orally active) TAK-013 NBI-42922
GnRH-a的作用及应用(1)
孕三烯酮对肝功的影响
一过性肝功异常发生率为 27.1%(ALT>40IU)
服用包干药物后均能降至正常范围
治疗期间出血情况
治疗期间完全闭经发生率为18.8% 每月均有月经出血或突破性出血 完全不闭经者发生率20.8%
出血不妨碍治疗
孕三烯酮对骨密度的影响
孕三烯酮治疗子宫内膜异位症 半年后,骨密度未见明显变化
Байду номын сангаас
醋酸甲羟孕酮(depo-provera,狄波普维拉)
17α羟基酮的衍生物(长效避孕针)
用 法 月经第1天开始用药,300mg,每3个 月一次,用药6个月
副作用 无雄激素作用,肝损害不明显,突破 性出血明显,抑制排卵
疗 效 症状缓解率可达60%~90% 妊娠率可达20%~40% 停药后复发率68%
米非司酮(Ru486)孕激素受体拮抗剂
治疗方面的原则及评价
子宫内膜异位症的治疗目的和 方针
减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发
五个“最好的治疗”
腹腔镜是最好的治疗; 卵巢抑制是最好的治疗; “三阶段”治疗是最好的治疗; 妊娠是最好的治疗; 助孕技术是最好的治疗。
“三阶段”治疗(1998.德国)
手术(腹腔镜或开腹) →药物(术后6个月) →腹腔镜手术
治疗目的
明确诊断,除外恶性,长期试验治疗不可取 切除,破坏,减灭病灶,尽量减少卵巢的损
伤,减少术后粘连 分离粘连,恢复解剖,助于妊娠 减轻症状,减少复发的可能
药物治疗的必要性
手术治疗只能去除或缩小 手术治疗不能改变EM复发的病理生理基础 病灶与周围组织形成严重粘连或腹腔镜无
异位内膜ER,PR的含量极低 异位内膜无明显的周期变化
发病机制的研究 治疗方面的原则及评价 子宫内膜异位症的恶变 子宫内膜异位症与不孕
发病机制
病因
除已知的经血逆流、组织化生、血液及淋巴
转移等病因外,食物、毒物、环境因素等也 应重视。进年来,有关于二恶英引发内膜异 位症的研究报道。
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