最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制
无菌药品生产过程中的无菌控制解析
无菌药品生产过程中的无菌控制解析【摘要】医疗领域的发展，对于药品生产方面，不管是质量方面，还是安全方面，其要求有明显提高，特别是在生产无菌药品时。
文章针对药品的无菌生活中常见的一些问题进行研究，提出了相应的无菌控制措施，其目的就是保证无菌药品生产的质量，降低风险的产生，实现良好的生产效益。
【关键词】无菌药品；生产质量；无菌控制；新药品的不断出台，对于无菌药品生产过程不断提出了新的要求，尤其在无菌药品控制方面，只有采用响应的控制措施，对每项生产环节进行严格的控制，提升药品的质量，减少存在的安全问题。
且在生产时经常会因为某些因素的影响，产生各种问题或者突发事件，这时就需要及时的进行处理，并且还需要掌握主要关键因素及其注意事项，这样才能消除隐患，提升生产效率，满足医疗领域发展的需求。
一、无菌药品分析无菌药品主要包括注射用制剂、眼用制剂、植入剂等方面，其详细内容如下。
1、注射用制剂注射用制剂主要是由药物制作成药剂，利用医疗设备直接注入肌体内，主要构成：药品、容器、溶剂等。
且类型也非常多，有混悬液、粉针剂等等。
在药品注射时，需要使用注射器，直接注射至患者的肌肉或静脉内，所以必须结合实际情况对药物、溶剂、附加剂等方面进行严格的把控，提升其质量，确保注射用制剂的稳定性和安全性。
2、眼用制剂眼用制剂是眼用药品，也属于无菌制品，主要是因为眼睛敏感性高，易受微生物影响造成一系列的不良反应。
再加上眼用的制剂有凝胶类、滴眼类等不同的制剂类型。
3、植入剂通过植入、针头等，将药品植入至患者的体内、皮下，称之为植入剂，并且主要是以生物剂型聚合物作为主要材料。
同时，植入剂的出现有效解决手术植入载体难度较大的问题。
另外，由于植入剂具有一定的特殊性，一旦有微生物进入，就会出现感染、发炎等不良反应，所以植入剂也属于无菌药品。
二、无菌药品生产要求无菌药品生产的要求相对较高，首先需要在干净的生产洁净车间进行生产，并且一定要经过相应的检测、临床试验、验证，监管部门核查合格，取得生产批文后，才可展开生产工作。
无菌药品质量管理
无菌生产影响因素控制
环境洁净度：
✓ 一定的换气次数和风速 ✓ 动态的粒子数和微生物数（在线监测装置的应用，检测时
间、采样量、频率、采样位置等） ✓ 高效的检漏（DOP或PAO） ✓ 环境的消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等），注意对
产品和设备内表面的保护，消毒残留的检测 ✓ 压差的控制（绝对压差的控制、压差流向的控制、压差报警） ✓ 恢复性试验（发烟材料） ✓ 流型测试（干冰、发烟笔，录像）
2011.11.03
2010版药品GMP定义
➢无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原 料药。 ➢无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序 采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品特性
无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品
无菌工艺模拟应考虑的关键
✓ 模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为提高或降低污 染的风险，除非设计中有此内容
（例配料反应时间等）
无菌生产影响因素控制
人员（包括维修人员）：
➢ 培训（微生物、无菌操作、特殊防护 知识、卫生等）
➢ 体检（传染病、灯检人员视力等） ➢ 进入洁净区人员数量的控制（经验证） ➢ 进入洁净区人员资质的确认（关键人
员必须参加模拟灌装） ➢ 规范的无菌操作 ➢ 严格的更衣程序 ➢ 人员着装微生物检测（包括手套） ➢ 外来人员控制（官方或客户审计人员、
物和内毒素残留）
无菌药品质量检验
关注点：
取样程序SOP，取样方式、取样量、取样位置（前、中、后等） 生产异常偏差样品的标注和检验（样品单独检验，避免污染样品潜在
的稀释微生物、内毒素的检测结果） 取样包装（与市售包装一致或类似） 抽取样品在实验室贮存的条件（按照产品贮存条件或更好的贮存条件） 严格按照注册的质量标准检测，除非经过合理方法验证确认 实验室原始数据审计追踪系统的应用 无菌检验的数量（按照药典要求，必要时加严控制） 无菌方法验证（包括培养基灵敏度及无菌性检查），特别注意环境监 测菌的使用
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
无菌生产概念及非最终灭菌制剂生产和质量控制
配制区域的洁净度级别
应单独设置，注意称量区的空气流向，防 止粉尘扩散 应根据产品的特性设定相应的洁净度级别
欧盟无菌药品的GMP附录规定： 原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D 级区进行，以降低尘粒和微生物污染的风险， 适于过滤及灭菌操作 微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、 配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故 主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配 制必须在C级环境中进行
5 6
3,520 35,200
10,000
100,000
7
8
352,000
3,520,000
10
100
5
50
• 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 • 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或 分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准 • 引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA
原辅料和大多数产品的准备配制应至少在d级区进行以降低尘粒和微生物污染的风险适于过滤及灭菌操作微生物污染风险比较高时如容易长菌的产品配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品配制必须在c级环境中进行采用无菌制造工艺时除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式确保过滤的可靠性可能情况下应在紧挨灌装点的位置用除菌过滤器将所有药液特别是大容量注射剂进行除菌过滤采用无菌制造工艺时除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内可通过管道传送滤液完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定微生物挑战性试验由供应商做以避免污染产品压缩空气或氮气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀门亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜02参考压力031mpa045参考压力023mpa详见供货商说明书疏水性滤器起泡点60vv异丙醇水溶液6070vv乙醇水溶液压缩空气或氮气阀门压力表滤芯外壳阀门前进流测试仪排污阀前进流试验80起泡点压力下进行详见供货商说明书确定实际生产中如开机前的调试加入无菌原辅材料无菌连接灌装和密封产品污染的概率应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素并能对工艺受控的状态做出准确的评估应尽可能模拟实际生产的无菌操作可能时应包括最差条件的相关活动以挑战无菌操作无菌灌装用各类物料器具的准备或灭菌处理未对不同装量不同批量的产品分别进行冻干工艺验证冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在搁板间自由流通欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例涉及10个省灭菌条件1007分钟贮存条件阴凉稳定性考察有一批留样的有关物质为79有关物质总杂不得过80灭菌条件100310分钟贮存条件遮光密闭保存有关物质总杂不得过602004年底改为80单杂不得过40贮存条件遮光密闭在阴凉处保存有关物质总杂不得过40单杂不得过25有关物质lvp100mlsvp2ml粉针剂原料药8080404050402525江苏省的一家药厂经试验发现克林霉素磷酸酯水溶液加热到60含量下降86因无法采用灭菌工艺生产该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂产品研发未考虑灭菌工艺的可行性忽视工艺的可行性盲目跟风报批注射剂用原料药的杂质控制不严忽视产品的安全性中国医药报2007年1月4日a6版辐射灭菌法类别fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法fo12106热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率
无菌药品生产与质量控制
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
无菌药品生产与质量控制
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
无菌药品生产与质量控制
4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
无菌药品生产与质量控制
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
无菌药品生产过程中的污染与控制
无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。
◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。
◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。
一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。
◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。
产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。
由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。
无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。
◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
无菌生产工艺质量控制要点
目录
物料 管理
洁净区 验证与 监控
培养基 模拟灌
装
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1
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4
1
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产
人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目 标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计 并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特 性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查）。
✓ 变更控制
✓ 再验证（通常为12个月进行一次）
传递窗两侧门 不能同时打开
1、传递窗外脱掉最外 层包装 2、消毒擦拭 3、传递窗内自净
消毒剂消毒效果需要进 行验证 转运过程需要进行验证
1、传递窗外脱掉第二层包装
2、消毒擦拭 3、传递窗内自净
1、A级区外的B 级背景下脱掉最
外层包装
2、消毒擦拭
3、放入A级区
判定方法：蒸汽快速平稳地渗入测试包， 使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合 要求。
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
气密性实验（真空状态下泄漏试验） 用于验证在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不应干扰蒸 汽的渗透，并且在干燥过程不会受到二次污染。 一般的灭菌器自带气密性测试程序。 测试时自动运行该程序可获得测试数据和测试结果。
人是最大的污染源！
人员管理—基本要求
洁净区内的人数应当严加控制 定期培训 穿戴适宜的洁净工作服 正确的更衣和洗手 正确的洁净室操作行为 人员健康 外来人员管理
所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训。
所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经 验证的规程可能对产品和病人带来的风险。
质量管理在无菌药品生产中的重要性
质量管理在无菌药品生产中的重要性摘要：制药行业随着时代的发展越来越进步，制药企业逐渐对质量管理体系在实际中的运用越来越重视，尤其是无菌药品的生产对制药企业的人机料法环的要求非常严苛，2010年版《药品生产质量管理规范》的公布和执行，其标准和实施要求相比于98年版《药品生产质量管理规范》对质量管理体系的要求更加严格，其中《药品生产质量管理规范（2010年版）》第二条规定企业建立健全药品质量管理体系十分重要，因为该体系包含确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动在内的所有因素。
本文分别从机构与人员、文件管理、确认与验证、质量控制和质量保证四个方面，探讨质量管理体系在无菌药品生产企业的重要性。
关键词：药品生产质量管理规范；质量管理体系；无菌药品生产企业引言药品是一种特殊的商品，人们越来越重视其安全性、有效性、稳定性，国家食品监督管理总局对药品在生产过程中的合法性也越来越严格，监管企业合法生产的有效手段包括GMP符合性检查和日常生产中的飞行检查。
无菌药品的生产有着严格的环境要求，在生产过程中的各个生产区域环境必须符合相应的洁净级别度，因此，企业中的质量管理体系是监督无菌药品在整个生产过程中有着非常重要的地位，本文结合国内和国外的法律法规，从四个方面浅谈质量管理体系在无菌药品生产中的重要性和具体措施。
一、质量管理在无菌药品生产中的重要性（一）遵守生产工艺规程的重要性新版GMP第十条明确规定“药品生产质量管理基本要求”制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合规定的新产品；生产工艺和重大变更都经过了验证。
企业要做到有法必依，对企业来讲，药品管理法、药典、GMP就是法，企业必须要认证执行，在生产质量管理中，相关规章制度的制定要依照GMP的规定，将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道。
工艺规程是制度中非常重要的一项，生产工艺规程是产品设计、质量标准、以及生产、技术、管理的集合，不仅是生产组织的法规，也是生产管理的主要依据，还是技术管理的基础。
无菌药品生产质量控制
无菌药品生产质量控制目前，无菌药品的生产是药品制作及生产工作中最为严格、风险最大的项目之一。
随着社会发展，药品控制对无菌生产的要求及变化均显著增大，同时提出了新的认知标准及看法。
本文通过分析无菌药品生产质量问题的关键因素，提出了生产质量控制的方法，以对无菌药品的生产质量控制提出保证依据。
關键词：无菌药品；生存；质量控制无菌药品的生产质量控制对药品产量、质量均具有更好保证。
目前，我国制药业的无菌控制水平不断面临新挑战，多数企业是以改造环境、更新生产设备等措施，来提升无菌药品生产质量控制水平。
但报道显示，仅更新药品的生产硬件对提升无菌控制水平仍然不足，如何按照相关法规，合理的优化生产过程控制，实现新版GMP认证要求，对切实提高无菌药品生产质量控制水平十分重要。
本文将以注射用七叶皂苷钠生产为例，通过分析其生产质量问题的关键因素，拟研究和制定生产质量控制的方法。
1 无菌药品物料及供应商的生产质量控制物料是指药品的原料药及药用辅料，其对无菌药品的产品质量十分重要，物料的选用需符合药用要求和法定质量标准，其为无菌药品生产的基础要求。
与其他非无菌制剂相较，注射用七叶皂苷钠使用的物料更多考虑微生物方面的因素。
供应商作为物料提供者，其生产质量管理水平可直接决定物料质量，因此，对物料供应商的供应能力进行管理，也是无菌药品一个重要的生产质量控制点。
注射用七叶皂苷钠使用物料的微生物对无菌保证水平具有重要作用，此外，原辅料中微生物代谢活动可产生热源性物质，因此，需对物料进行微生物限度控制，包括物料在注射用七叶皂苷钠中的用量、处方中物料种类、配制为药液至除菌过滤或灭菌的时间等。
在生产质量控制中，需规定生产一定数量或需要原始物料、包装物料的供应商均注明各项注意事项和生产工艺，同时进行现场审核，经批准后不随意改变；生产过程中，严格按照生产工作规程进行岗位操作和岗位生产记录，即按照工艺要求执行无菌药品生产的具体方法与步骤，并记载执行规程、执行结果、操作参数等文字数据。
最终灭菌注射剂GMP检查要点
最终灭菌注射剂GMP检查要点一、无菌药品综述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。
注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。
注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。
常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。
为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。
注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。
保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。
通常采用湿热灭菌。
最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。
我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有：《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。
《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。
《药品注册管理办法》，2021年10月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。
1《药品生产质量管理规范》附录――总则及无菌药品部分，自1999年8月1日起施行。
《药品GMP认证检查评定标准》，自2021年1月1日起实施。
《中华人民共和国药典》，2021年版。
参考文献：《药品生产验证指南》，国家医药管理局推行GMP.GSP委员会编，1996年4月第1版。
无菌药品生产质量管理
无菌药品生产质量管理无菌系指经灭菌后产品中没有活的微生物存在的状态。
无菌药品系指不含任何活的微生物的药品。
要求药品是否必须是无菌，取决于药物应用的途径和微生物污染对人体的危害程度。
无菌药品往往在使用时直接注入血液循环、体内或直接用于创面、粘膜等，一旦药物受到微生物污染则会引起严重感染，直接危害病人的身体健康甚至危及生命。
无菌药品是药物制剂中的一大类，主要包括以下几个方面。
注射用药品如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
眼用药品如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等。
植入性药品如植入片等。
创面用药品如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等。
手术用药品如止血海绵剂和骨蜡等。
注射剂按照其生产工艺可分为最终灭菌药品（小针剂、大输液）和非最终灭菌药品（无菌粉针剂、冻干制品）两大类。
非最终灭菌生产工艺又称作“无菌生产工艺”。
以下介绍的是注射用药品中的注射用无菌粉末管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的体系。
一个组织的管理体系可包括若干个不同的管理体系，如质量管理体系、财务管理体系或环境管理体系等。
质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，也是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。
也就是说，为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来，所形成的一个有机整体，称为企业的质量管理体系。
制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。
在欧盟GMP(2005年版）质量管理一章中指出：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并且不让患者承担安全、质量和疗效的风险。
达到这一质量目标是高级管理层的责任，但是企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的义务。
为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证（QA）系统。
氯化钠注射药物 的生产质量管理
氯化钠注射药物的生产质量管理摘要无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
无菌药品的生产质量管理对于消费者在药品方面的安全使用有着极为重要的意义。
在此，以氯化钠注射药物为例，讲述无菌药物生产质量管理。
以最终灭菌药品氯化钠注射液为例，讲述其生产质量管理的具体内容。
一、厂区车间平面布置图工艺流程：（一）生产用物料包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。
原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。
纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。
（二）纯化水、注射用水1、原水处理（纯化水的制备）原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。
离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
2、注射用水的制备注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。
其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h内使用。
（三）人员操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。
操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。
不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。
工作服应定期清洗，更换。
（四）、领料按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
（五）、配料领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。
称量时需由第二人复核。
（六）、安瓿清洗将安瓿轩洗瓶机内，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法(附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险)
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。
一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。
其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。
防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。
药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。
关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：新版GMP附录无菌药品注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。