精神分裂症长期治疗原理
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. Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):425–30
齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险
52周随机双盲、安慰剂对照研究 N=218
复发风险
P<0.003
P<0.001
P<0.001
安慰剂 N=75
齐拉西酮 40mg/d
N=75
齐拉西酮 80mg/d
中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群
➢年轻患者或女性患者
➢首次发作患者/慢性病程急性发作患者
➢担心代谢风险、功能恢复、回归 社会愿望迫切的患者
➢伴有代谢相关疾病或相关家族史 的患者和长程治疗中因出现代谢、 体重问题需要换药的患者
Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454
N=72
P值均与安慰剂对比
. Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455
齐拉西酮 160mg/d
N=71
齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能
剂量范围 齐拉西酮 40-160mg/d
＊
为期12个月的随机开放研究
N=70
＊
改
＊
善
认知功能的评分变化
精神分裂症临床症状的精神药理学基础
临床症状
阳性症状群 阴性症状群 情感症状群 认知症状群
DA
5-HT NE 谷氨酸
.
非典型抗精神病药的DA系统效应
.
精神分裂症治疗短期和长期目标
急性期治疗： 精神病（Psychosis） 兴奋激越（Agitation）
长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）
5-HT2A /D2 受体亲和力比值最高
显著改善阳性、阴性、情感症状， 改善认知功能等
Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabil.izers.170 Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16
.
精神疾病病因学演进…
认知
The W isconsin Card Sorting Task
精神病
基因:
多因素 易感性等位基因 每一个小效应累积
细胞:
细微的分子水 平异常改变
组织:
异常的 信息处理过程
Weinberger 2005
.
个性
行为:
复杂的 功能性交互作用 和引发的临床表现
精神病性障碍的基因 / 环境交互作用
Carpenter 1990 Herz 1991
Jolley 1989,1990 Pietzcker 1993 Schooler 1993 0
33
10 7
15 20
29 30 35 32
10
20
30
40
复发率 (%)
Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-41
.
55
50
60
胎儿遗传编程
.
易感素质
前驱期状态 精神病状态
衰退
精神分裂症衰退机制认识
精神病未接受治疗 神经生长因子失调
凋亡
.
Biblioteka Baidu
易感素质
前驱期状态 精神病状态
衰退
精神分裂症病理学重要脑区
DA系统
NMDA系统
.
精神分裂症：一组复杂的脑病
精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低
Van Haren et al 2007
齐拉西酮药物代谢动力学参数
达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 (†20 mg, 进食状态下) 平均半衰期 (t1/2)(20-60mg) 达到稳态的时间
口服 6.8 小时
60%† 6.6(4.8-10)hr
1-3 天
• 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部 分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少；
• 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； • 血浆蛋白结合率 >99%
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pf.izer Inc.
高等级交互作用
城市化 30% 大麻等 20% 创伤 15% 应激性 50% 生活事件
Van Os et al 2005
+易患性
.
精神病性障碍
+易患性
1–2% up to 4%
精神分裂症病因学构成?
易感素质
神经发育
前驱期状态
精神病状态
神经变性
衰退
.
精神分裂症发病和进展机制认识
可疑致病基因 产前事件 高龄双亲
精神分裂症患者面临双重健康风险
心血管疾病高风险发生率
患者躯体健康状况不被重视
• 肥胖 • 糖尿病 • 高血压 • 高血脂 • 吸烟
• 精神卫生部门 • 照料者 • 患者自身 • 当出现临床提示时未转换更安全
的抗精神病药
•缺乏早期识别 •高死亡率 •寿命缩短 •过早死亡
.
抗精神病药治疗依从性差的原因
♥ 通过具体、规范的治疗手段的 实施，完成主要治疗目标和改善 患者结局
.
非典型抗精神病药不同的受体作用
抑制 D2 受体 下调 5-HT2 受体
增加突触DA水平 增加突触5-HT 水平
5-HT1A 受体 去甲肾上腺素转运体 (NET)
α1 受体 α2 受体
不同药物具有 不同作用或 不同亲和力
Goldstein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen e.t al 2007
前驱期
急性发作 或加重
相对稳定
病程
.
精神分裂症全病程治疗概念
至少4～6周
恢复期（巩固期） 治疗
至少3～6个月
疗程视患者个体情况而 定，一般不少于2～5年
急性期治疗
维持期（康复期） 长期持续治疗
.
精神分裂症长期持续治疗的意义
1年维持期治疗的复发率研究
Targeted therapy Continous therapy
体重状况
服药不依从率
正常(BMI< 25), n = 62
26%
超重(25<BMI<30), n = 88
39%
肥胖（BMI＞30） n = 89
47%
肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药
Weiden, P, et al. Schizophr Res. 2004；66, 51–57. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):120.9-23.
精神分裂症长程治疗原理
从精神药理学到临床治疗学的理解
上海交通大学医学院 上海市精神卫生中心
黄继忠
.
精神分裂症是一组临床综合征组合
亚型 ?
缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能
病因学 ?
基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症
齐拉西酮国内外临床应用指导意见
齐拉西酮药理学、药动学特点 齐拉西酮临床适用人群 齐拉西酮临床疗效评估与使用策略
齐拉西酮安全性及不良反应处理
.
齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效
5-HT1A部分激动作用 5-HT2C强效拮抗作用 5-HT1D强效拮抗作用 对5-HT和NE再摄取 有中等程度抑制作用
未缓解患者累积比例
齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优
持续6个月阴性症状临床缓解率比较
齐拉西酮80-160mg/d组(N=227) 齐拉西酮80-120mg/d组(N=221) 氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)
*P<0.05 vs 氟哌啶醇组 **P<0.01 vs 氟哌啶醇组
缓解时间(周)
有效缓解阴性症状的定义： 持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠， 抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均≤3(轻微或更少)
患者相关因素
症状 认知功能 健康保健理念 物质滥用史 以往不依从经历
药物相关因素
缺乏疗效 不良反应突出 剂量过高 药物剂型 用药方法复杂
环境因素
照料者的支持 家庭和社会支持 费用 现实阻碍
临床医生相关因素
治疗联盟的不理想 治疗人员的态度
Fenton et al 1997; Lacro et al 2002
齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同 点
齐拉西酮 利培酮
奥氮平
喹硫平
氯氮平
D2
++++
++++
++
+
+
5-HT2A
+++++
+++++
++++
+
++++
5-HT2C
+++++
++++
++++
-
++
5-HT1A
++++
+
-
+
+
5-HT1D
++++
+
+
-
-
5-HT/NE转运体
++
1
++
M1
-
++++
-
++ ++++
.
抗精神病药治疗的临床目标
阳性症状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效——复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀
临床治疗学的任务：
♥ 掌握疾病病因学、临床学基础
♥ 对目前临床治疗方法的基本原 理与疾病症状和生物学基础进行 综合理解
♥ 运用具体治疗的循证研究证据 和针对患者个体情况的全面分析， 设计符合疾病生物学基础的、以 临床症状群为靶目标的治疗方案
黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49
.
中国精神分裂症防治指南，2007
齐拉西酮临床治疗学要点
01
齐拉西酮临床疗效证据
02
临床使用策略和方法
03
临床使用中相关问题处理
.
齐拉西酮120mg/d时有效率更高
有效率：BPRS总分减分≧30%；或CGI-S得分为1分或2分
.
Keck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84
非典型抗精神病药的代谢风险
CVD
胰岛素 抵抗
体重增加
SGA
糖尿病 高血糖
高血脂
SGA可以有效改善患者 的阳性、阴性、认知 及情感症状
SGA对患者糖脂代谢影响 大，长期服用糖尿病与心 血管疾病的风险显著增加， 严重影响患者的生存质量， 依从性不佳
.
代谢异常影响患者长程治疗依从性
停药比例
体重状况与近期治疗不依从性
注意力指数 记忆指数 执行功能指数 信息处理 运动能力指数 速度指数
*P<0.05 与基线相比 认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值×100
总体认知 功能指数
Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220. .
.
多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病
从药理学到临床症状学
Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13.-23
主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础
1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology .
－ 低血压、性障碍 性功能障碍
－ － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经 系统症状
非典型抗精神病药对体重的长期影响
基于基线的体重变化 (lb)
基于基线的体重变化 (kg)
精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示
14 12 10 8 6 4 2 0
00
奥氮平(12.5–17.5 mg)
30
奥氮平(全剂量)
喹硫平
25
利哌酮
齐拉西酮
阿立哌唑
20
氨磺必利
15
10 5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
周
Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 1.6, S149—S155.
抗精神病药受体作用与临床效应
受体
D1 D2 D4
1 2
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
治疗作用
抗阴性症状，抑制TD 抗阳性症状、止吐 抗阳性症状 镇静 抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
.
不良反应
－ EPSs、泌乳
(–5-HT)(+NE) (–5-HT)(+NE)
++
++++
++
++++
H1
++
++
++++
++++
++
亲和力表示:
+++++(非常高,Ki<1nM); ++++(高,Ki=1-10nM); ++(中等,Ki=11-100nM); +(低, 101-1000nM); –(可忽
略,Ki>1000nM) Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl. 7):4-10
齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险
52周随机双盲、安慰剂对照研究 N=218
复发风险
P<0.003
P<0.001
P<0.001
安慰剂 N=75
齐拉西酮 40mg/d
N=75
齐拉西酮 80mg/d
中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群
➢年轻患者或女性患者
➢首次发作患者/慢性病程急性发作患者
➢担心代谢风险、功能恢复、回归 社会愿望迫切的患者
➢伴有代谢相关疾病或相关家族史 的患者和长程治疗中因出现代谢、 体重问题需要换药的患者
Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454
N=72
P值均与安慰剂对比
. Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455
齐拉西酮 160mg/d
N=71
齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能
剂量范围 齐拉西酮 40-160mg/d
＊
为期12个月的随机开放研究
N=70
＊
改
＊
善
认知功能的评分变化
精神分裂症临床症状的精神药理学基础
临床症状
阳性症状群 阴性症状群 情感症状群 认知症状群
DA
5-HT NE 谷氨酸
.
非典型抗精神病药的DA系统效应
.
精神分裂症治疗短期和长期目标
急性期治疗： 精神病（Psychosis） 兴奋激越（Agitation）
长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）
5-HT2A /D2 受体亲和力比值最高
显著改善阳性、阴性、情感症状， 改善认知功能等
Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabil.izers.170 Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16
.
精神疾病病因学演进…
认知
The W isconsin Card Sorting Task
精神病
基因:
多因素 易感性等位基因 每一个小效应累积
细胞:
细微的分子水 平异常改变
组织:
异常的 信息处理过程
Weinberger 2005
.
个性
行为:
复杂的 功能性交互作用 和引发的临床表现
精神病性障碍的基因 / 环境交互作用
Carpenter 1990 Herz 1991
Jolley 1989,1990 Pietzcker 1993 Schooler 1993 0
33
10 7
15 20
29 30 35 32
10
20
30
40
复发率 (%)
Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-41
.
55
50
60
胎儿遗传编程
.
易感素质
前驱期状态 精神病状态
衰退
精神分裂症衰退机制认识
精神病未接受治疗 神经生长因子失调
凋亡
.
Biblioteka Baidu
易感素质
前驱期状态 精神病状态
衰退
精神分裂症病理学重要脑区
DA系统
NMDA系统
.
精神分裂症：一组复杂的脑病
精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低
Van Haren et al 2007
齐拉西酮药物代谢动力学参数
达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 (†20 mg, 进食状态下) 平均半衰期 (t1/2)(20-60mg) 达到稳态的时间
口服 6.8 小时
60%† 6.6(4.8-10)hr
1-3 天
• 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部 分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少；
• 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； • 血浆蛋白结合率 >99%
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pf.izer Inc.
高等级交互作用
城市化 30% 大麻等 20% 创伤 15% 应激性 50% 生活事件
Van Os et al 2005
+易患性
.
精神病性障碍
+易患性
1–2% up to 4%
精神分裂症病因学构成?
易感素质
神经发育
前驱期状态
精神病状态
神经变性
衰退
.
精神分裂症发病和进展机制认识
可疑致病基因 产前事件 高龄双亲
精神分裂症患者面临双重健康风险
心血管疾病高风险发生率
患者躯体健康状况不被重视
• 肥胖 • 糖尿病 • 高血压 • 高血脂 • 吸烟
• 精神卫生部门 • 照料者 • 患者自身 • 当出现临床提示时未转换更安全
的抗精神病药
•缺乏早期识别 •高死亡率 •寿命缩短 •过早死亡
.
抗精神病药治疗依从性差的原因
♥ 通过具体、规范的治疗手段的 实施，完成主要治疗目标和改善 患者结局
.
非典型抗精神病药不同的受体作用
抑制 D2 受体 下调 5-HT2 受体
增加突触DA水平 增加突触5-HT 水平
5-HT1A 受体 去甲肾上腺素转运体 (NET)
α1 受体 α2 受体
不同药物具有 不同作用或 不同亲和力
Goldstein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen e.t al 2007
前驱期
急性发作 或加重
相对稳定
病程
.
精神分裂症全病程治疗概念
至少4～6周
恢复期（巩固期） 治疗
至少3～6个月
疗程视患者个体情况而 定，一般不少于2～5年
急性期治疗
维持期（康复期） 长期持续治疗
.
精神分裂症长期持续治疗的意义
1年维持期治疗的复发率研究
Targeted therapy Continous therapy
体重状况
服药不依从率
正常(BMI< 25), n = 62
26%
超重(25<BMI<30), n = 88
39%
肥胖（BMI＞30） n = 89
47%
肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药
Weiden, P, et al. Schizophr Res. 2004；66, 51–57. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):120.9-23.
精神分裂症长程治疗原理
从精神药理学到临床治疗学的理解
上海交通大学医学院 上海市精神卫生中心
黄继忠
.
精神分裂症是一组临床综合征组合
亚型 ?
缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能
病因学 ?
基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症
齐拉西酮国内外临床应用指导意见
齐拉西酮药理学、药动学特点 齐拉西酮临床适用人群 齐拉西酮临床疗效评估与使用策略
齐拉西酮安全性及不良反应处理
.
齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效
5-HT1A部分激动作用 5-HT2C强效拮抗作用 5-HT1D强效拮抗作用 对5-HT和NE再摄取 有中等程度抑制作用
未缓解患者累积比例
齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优
持续6个月阴性症状临床缓解率比较
齐拉西酮80-160mg/d组(N=227) 齐拉西酮80-120mg/d组(N=221) 氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)
*P<0.05 vs 氟哌啶醇组 **P<0.01 vs 氟哌啶醇组
缓解时间(周)
有效缓解阴性症状的定义： 持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠， 抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均≤3(轻微或更少)
患者相关因素
症状 认知功能 健康保健理念 物质滥用史 以往不依从经历
药物相关因素
缺乏疗效 不良反应突出 剂量过高 药物剂型 用药方法复杂
环境因素
照料者的支持 家庭和社会支持 费用 现实阻碍
临床医生相关因素
治疗联盟的不理想 治疗人员的态度
Fenton et al 1997; Lacro et al 2002
齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同 点
齐拉西酮 利培酮
奥氮平
喹硫平
氯氮平
D2
++++
++++
++
+
+
5-HT2A
+++++
+++++
++++
+
++++
5-HT2C
+++++
++++
++++
-
++
5-HT1A
++++
+
-
+
+
5-HT1D
++++
+
+
-
-
5-HT/NE转运体
++
1
++
M1
-
++++
-
++ ++++
.
抗精神病药治疗的临床目标
阳性症状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效——复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀
临床治疗学的任务：
♥ 掌握疾病病因学、临床学基础
♥ 对目前临床治疗方法的基本原 理与疾病症状和生物学基础进行 综合理解
♥ 运用具体治疗的循证研究证据 和针对患者个体情况的全面分析， 设计符合疾病生物学基础的、以 临床症状群为靶目标的治疗方案
黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49
.
中国精神分裂症防治指南，2007
齐拉西酮临床治疗学要点
01
齐拉西酮临床疗效证据
02
临床使用策略和方法
03
临床使用中相关问题处理
.
齐拉西酮120mg/d时有效率更高
有效率：BPRS总分减分≧30%；或CGI-S得分为1分或2分
.
Keck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84
非典型抗精神病药的代谢风险
CVD
胰岛素 抵抗
体重增加
SGA
糖尿病 高血糖
高血脂
SGA可以有效改善患者 的阳性、阴性、认知 及情感症状
SGA对患者糖脂代谢影响 大，长期服用糖尿病与心 血管疾病的风险显著增加， 严重影响患者的生存质量， 依从性不佳
.
代谢异常影响患者长程治疗依从性
停药比例
体重状况与近期治疗不依从性
注意力指数 记忆指数 执行功能指数 信息处理 运动能力指数 速度指数
*P<0.05 与基线相比 认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值×100
总体认知 功能指数
Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220. .
.
多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病
从药理学到临床症状学
Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13.-23
主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础
1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology .
－ 低血压、性障碍 性功能障碍
－ － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经 系统症状
非典型抗精神病药对体重的长期影响
基于基线的体重变化 (lb)
基于基线的体重变化 (kg)
精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示
14 12 10 8 6 4 2 0
00
奥氮平(12.5–17.5 mg)
30
奥氮平(全剂量)
喹硫平
25
利哌酮
齐拉西酮
阿立哌唑
20
氨磺必利
15
10 5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
周
Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 1.6, S149—S155.
抗精神病药受体作用与临床效应
受体
D1 D2 D4
1 2
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
治疗作用
抗阴性症状，抑制TD 抗阳性症状、止吐 抗阳性症状 镇静 抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
.
不良反应
－ EPSs、泌乳
(–5-HT)(+NE) (–5-HT)(+NE)
++
++++
++
++++
H1
++
++
++++
++++
++
亲和力表示:
+++++(非常高,Ki<1nM); ++++(高,Ki=1-10nM); ++(中等,Ki=11-100nM); +(低, 101-1000nM); –(可忽
略,Ki>1000nM) Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl. 7):4-10