定量构效关系(QSAR)及研究方法.
第九章定量构效关系研究
三维定量构效关系研究
CoMFA程序（比较分子力场分析）
完全通过计算每个分子的物理性质，无需实
验常数，计算出来的性质是整个分子的而不 是取代基的； 大多数都研究立体和静电力场，而疏水性似 乎不是很重要。 3－D QSAR设计出来的分子突破了分子骨架 的限制，增加了多样性。
疏水性与活性
大多数药物的体内活性随着lgP的增加而增加，这通 常说明增加疏水性会使药物更容易通过细胞膜到达 其靶点。 但大多数QSAR是在一定lgP范围内的化合物进行的， 超过优化的lgP活性就会降低。
lg(活性)＝－k1(lgP)^2+k2(lgP)+k3
当P值小时，lgP的影响大； 当P值大时，（lgP）^2的影响大；
由于药物的化学结构可看成各取代基按一定
方式组合而成。可以用疏水常数 (hydrophobic constant）π来表示取代基的疏 水性。
π ＝lg Px –lg PH
π
π
>0, 取代基具有疏水性
π<
0， 取代基具有亲水性
常见基团π值
同一取代基在芳香族系统和脂肪族系统有差别: 苯基 2.13(芳) 2.13(脂) 正丁基 2.00 2.00 I1.15 1.00 Cl0.76 0.39 叔胺基 -0.18 -0.32 羧基 -0.28 -1.26 羟基 -0.67 -1.16 -CN -0.57 -0.71
或者通过sterimol的程序计算，利用键角，范
德华力半径，键长和可能的构象，无需实验 可以计算任何取代基的Verloop参数。
内容
生物活性数据
结构参数 Hansch方程
Hansch方程
二维及三维定量构效关系(qsar)模型
定量结构- 活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）是一种研究化学物质结构与生物活性之间关系的数学模型。
QSAR 模型可以帮助我们预测化合物的生物活性、毒性、代谢稳定性等性质，从而在药物设计、化学品评估和环境风险评估等领域发挥作用。
二维QSAR 模型主要基于化合物的二维结构信息（如分子式、原子类型、键长等）与其生物活性之间的关系。
常见的二维QSAR 方法包括：基于量子化学的描述子、基于机器学习的算法（如支持向量机、神经网络等）以及基于统计方法的回归分析等。
三维QSAR 模型则进一步考虑了化合物的三维空间结构，通常采用分子对接技术、分子模拟方法以及人工智能算法等，从而更精确地描述化合物与生物靶点之间的相互作用。
三维QSAR 模型可以提供更准确的活性预测，但在计算复杂度和数据需求方面也相对较高。
以下是一个简单的二维QSAR 模型示例，使用MATLAB 编写：
1. 准备数据：首先，你需要一个包含化合物结构及其生物活性的数据集。
数据集通常包括分子的二维结构信息（如原子类型、键长等）以及对应的生物活性值（如IC50、Kd 等）。
2. 特征提取：使用适当的方法从化合物的二维结构中提取特征。
这些特征可以包括原子电荷、原子立体化学、键长、键角等。
3. 模型训练：根据提取的特征和生物活性数据，选择合适的机器学习算法（如支持向量机、神经网络等）训练模型。
4. 模型评估：使用交叉验证或其他方法对模型进行评估，确定模型的预测性能。
5. 活性预测：将训练好的模型应用于新的化合物结构，预测其生物活性。
定量构效关系
三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点旳三维构造特征为基础, 探索 生物活性分子旳三维构象性质，精确地反应生物活性 分子与受体相互作用旳能量变化和图形，更深刻地揭 示药物—受体相互作用旳机理。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
将已知一系列药物旳理化参数和三维构造参数与药效拟 合出定量关系，再以此关系预测新化合物旳活性，进行 构造旳优化和改造。
基本根据是药物在体内旳运转和与受体旳相互作用为药物分 子与生物大分子之间旳物理和化学作用。当药物由给药部位 到达作用部位，需经过若干生物膜，药物到达作用部位表面 旳浓度高下，必然影响生物活性旳强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita措施
Hansch分析以为，给药后，药物在体内经历随机运营到达
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值得散点图
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值旳残差
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
Williams plot
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
模型旳偶尔性验证
d)生物活性强度 生物活性强度是指在要求时间内到达一样效应旳药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半克制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表达。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质旳量表达。
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2. 计算机构造自动评价措施 (CASE）
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系及研究方法在新药研发领域中，构效关系是一个非常重要的研究方向。
定量构效关系研究涉及多个学科，主要关注分子结构与生物活性之间的定量关系，从而可以更好地理解药物分子的作用机制，加速新药研发过程。
定量构效关系研究需要综合运用化学、生物学、统计学等知识，以下是关于定量构效关系及研究方法的简介。
一、什么是构效关系？构效关系（structure-activity relationship，简称SAR）指的是分子结构与生物活性的定量关系。
其中，结构是指化合物的化学构成，包括它们之间的键和原子。
而活性是指化合物的生物学效应，可以用化合物在生物系统中产生的任何测量结果来描述。
构效关系可以帮助科学家们预测化合物的活性，从而设计新的化合物结构和合成路线，这些化合物可以更好地满足特定的药理学活性要求。
通过对不同化合物结构的定量构效关系的研究，可以为新药研发提供很多指导意见。
二、定量构效关系研究的步骤1、确定需要的生物活性我们需要确定要研究的化合物的特定药理活性。
可以在《药理学评论》（Pharmacological Reviews），《化学生物学杂志》（Chemical Biology），《生物健康科学》（Bioorganic & Medicinal Chemistry）等各种出版物中找到相关信息。
2、确定结构参数确定分子结构参数时，可以使用现有化合物的分类和命名法，例如糖苷化合物和脂肪酸酯类化合物和蛋白质（对于蛋白质，后述）。
一些常用的结构参数包括化合物的大小、氢键、芳香性、位置异性、甲基化、氧化和酯化等。
3、收集数据在确定需要的活性后，需要从各种文献和数据库中收集现有的数据。
这些数据可以是某种化合物结构的活性值，例如生物抑制浓度（IC50）、生物效价等，也可以是化合物的各种物化性质，例如溶解度、蒸汽压等。
4、数据处理数据处理是定量构效关系研究中非常关键的一步。
必须确定分子结构参数和生物活性之间的相关性。
药物分子的定量构效关系
药物分子的定量构效关系药物一直是人们生活中不可或缺的一部分，通过药物治疗疾病的方法，我们可以使自己的身体得到治愈。
然而，药物的研发与制造不是一件容易的事情，它需要大量的时间和精力。
药物分子的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR）是一种利用计算机技术进行药物研究的方法。
它通过分析化学性质与药物活性之间的关系，探索药物分子的结构与活性。
这篇文章将详细解析药物分子的定量构效关系，帮助读者更深入了解药物研究的过程。
一、 QSAR的定义QSAR是药学中一种比较综合的技术方法，它可用数学和计算机技术，将药物分子的结构与测定的药理活性建立数学模型，从而分析分子结构与药理活性之间的关系。
这种关系有助于为药物设计和药效预测提供指导。
二、 QSAR的研究现状随着计算机技术与化学研究的发展，QSAR已成为药物研究领域的一种重要手段。
它可以帮助研究人员了解药物分子的结构特征对药理活性的影响，提高药物设计的准确性。
在QSAR的研究中，我们需要通过大量的实验数据与统计分析来建立数学模型，从而揭示药物分子结构和药效的关系。
目前，最常用的QSAR方法是线性回归和人工神经网络等。
三、 QSAR的基本概念1. 分子描述符分子描述符是化学分子的数值表示，通常由分子的物理和化学性质组成。
我们可以通过计算这些描述符与药理活性之间的关系，构建数学模型，发现描述符与药理活性的相关性。
2. 分子结构分子结构是构成分子的化学基团以及它们的排列方式。
每种结构都会带来不同的属性和性能，因此研究分子结构对药效影响是QSAR研究的一项重要任务。
3. 药理活性药理活性是药物分子与细胞或生物体发生相互作用的结果。
药理活性越强，药物的疗效就越好。
四、 QSAR的应用1. 新药研发利用QSAR技术可以预测药物的活性，提高药物研发的效率和准确性。
它可以帮助制造商在前期研究阶段确定药物的毒性和安全性，从而减少实验浪费和成本。
基于QSAR的认识
定量构效关系（QSAR）概述
定量构效关系主要是指利用统计学方法研究化合物的分子结构信息与各种性能参数之间的相互关系，利用这种关系以及未知化合物的结构参数预测未知化合物的性能参数，利用这一方法可以设计出具有期望性能的化合物分子结构。
基本研究步骤如图：
定量构效关系（QSAR）在化学、生物与食品科学中的应用研究
2.基于QSAR方法的多肽色谱保留行为的与预测研究，克服了高效液相色谱（HPLC）技术在对某些特定多肽色谱条件挑选费时费力的缺点，提高了对蛋白质特性的研究，在疾病的临床诊断中起到重要作用。
3.水稻稻瘟病是影响世界稻区最严重的三大病害之一，目前存在许多水稻稻瘟病抑制剂。
本文建立强健的QSAR模型，准确预测稻瘟病抑制剂的活性，为新抑制剂的设计和研发提供一些有用的结构特征信息，有助于新的稻瘟病抑制剂的筛选与设计。
4.药物细胞膜渗透性影响着药物的有效性和安全性，磷脂膜色谱常用于评价药物的细胞膜渗透性和活性。
本文通过建立强健的QSAR模型，预测磷脂膜色谱的药物分离保留指数，可以有效的降低后期候选药物的淘汰率，提高新药的研发效率。
5.本研究通过建立一个强健的QSAR模型，预测一系列挥发性有机化合物的ODTs和NPTs的值，并寻求对VOCs的相对敏感性有着强烈影响的重要特征。
有助于一些有益的气味以及识别有害的气味，同时提供了一种新的、简单、有效的研究化学传感器的方法。
发散引申至其它方面领域。
药物构效关系
药物构效关系介绍药物构效关系是指药物分子结构与其生物活性之间的关系。
研究药物构效关系有助于了解药物的作用机制、优化设计药物分子、预测药物的生物活性等，在药物研发中具有重要意义。
本文将介绍药物构效关系的概念、研究方法以及在药物研发中的应用。
药物构效关系的概念药物的构效关系是指药物分子结构与其生物活性之间的定量或定性关系。
药物分子的结构包括原子和基团的排列方式，以及它们之间的键和键的性质。
药物的生物活性包括与生物目标的亲和力、抑制活性、选择性等。
药物构效关系的研究方法研究药物构效关系的方法主要包括定量构效关系（QSAR）和定性构效关系。
定量构效关系是指将药物分子的结构参数与其生物活性进行数学模型的建立和分析。
定性构效关系是指通过药物分子结构与生物活性之间的相似性判断不同化合物的活性。
定量构效关系定量构效关系是药物构效关系中较为常用的研究方法之一。
它利用统计学和数学方法建立数学模型，将药物分子的结构参数与其生物活性之间的关系进行定量描述。
常用的定量构效关系方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归等。
多元线性回归多元线性回归是一种常见的定量构效关系建模方法。
它通过将多个影响因子（药物分子结构参数）与生物活性进行线性组合，得到一个数学模型，从而预测药物的生物活性。
多元线性回归模型的建立需要依赖一定数量的药物分子结构参数和对应的生物活性数据。
偏最小二乘回归偏最小二乘回归是一种统计建模方法，尤其适用于样本数小于变量数的情况。
在研究药物构效关系时，往往样本数较少，变量数较多，因此偏最小二乘回归可以更好地解决这个问题。
它通过将药物分子结构参数与生物活性进行线性组合，并通过最小化残差来拟合数据，得到一个较为准确的模型。
定性构效关系定性构效关系是通过分析化合物的结构与生物活性之间的相似性，判断不同化合物的生物活性。
定性构效关系的研究方法主要包括药物分子的对比法、药物片段法等。
这些方法不需要建立数学模型，仅通过药物分子的结构特征进行判断。
qsar名词解释
qsar名词解释QSAR是化学研究领域中常见的术语，全称是Quantitative Structure-Activity Relationship，指的是定量结构-活性关系，也被称为定量构效关系。
它指的是一种结构活性关系的研究方法，主要用于研究化合物结构与生物活性之间的关系。
在 QSAR 研究中，通过对化合物结构与其生物活性数据的系统分析和数学模型的建立，来预测新化合物的生物活性。
下面将从三个方面详细解释 QSAR 的含义。
1.定量结构化合物的结构是 QSAR 研究中最基本的因素。
可以通过化合物的物理、化学性质来描述它的结构。
化合物结构的描述方法包括分子式、分子量、官能团、键长、键角等，还可以利用化学信息学中的描述方法，如 SMILES 和 InChI 代码等来描述分子结构。
我们需要确定哪些结构特征与生物活性有关，这需要大量的实验数据和计算方法的支持。
2.活性生物活性通常是指化合物在生物系统中产生的效应。
QSAR 研究的重点就是结合多种活性数据，包括药效、毒性、代谢反应以及生物配合物等。
这些数据是实验数据和计算模型的基础。
通过对这些数据的分析，可以更好地了解化合物结构与其生物活性之间的关系。
3.关系QSAR 研究的核心在于建立化合物结构与生物活性之间的数学模型。
这些模型可以预测新化合物的生物活性，以帮助药物研究人员设计更有效的化合物。
本质上，建立 QSAR 模型需要大量的已知化合物的结构和生物活性数据。
这些数据通过数学和统计分析等手段来建立QSAR 模型，进而预测新化合物的活性。
建立 QSAR 模型需要考虑各种因素，如数据质量和量，模型预测能力和可靠性等。
总的来说， QSAR 是一种广泛应用于化学研究领域的科学研究方法。
随着大数据时代的到来， QSAR 研究也将越来越具有前景。
因为它不仅可以应用于药物研究及阐明其他化合物的结构-活性关系，还可以推动基于计算机辅助药物设计的发展，以及新型物质的搜索和预测等方面。
新药开发中的分子设计和筛选方法
新药开发中的分子设计和筛选方法随着科学技术的不断发展，新药开发成为了医药行业的重要领域之一。
分子设计和筛选方法是新药研发过程中的关键步骤，它们为研究人员提供了有效的工具和方法，以加速新药研发的进程。
本文将重点介绍新药开发中常用的分子设计和筛选方法。
一、分子设计方法1. 定量构效关系（QSAR）定量构效关系是一种通过建立分子结构和活性之间的数学关系来预测药物活性的方法。
研究人员通过收集大量与药物活性相关的实验数据，然后使用统计学方法建立模型，以预测新分子的活性和性质。
QSAR方法可以帮助研究人员理解分子结构和性能之间的关系，并为分子设计提供指导。
2. 分子对接（Molecular docking）分子对接是一种通过模拟和计算来研究分子之间的相互作用的方法。
它可以预测分子和目标蛋白之间的结合模式和亲和力，从而为药物设计提供指导。
在分子对接中，研究人员首先通过计算得到分子的结构，在此基础上通过模拟分子和蛋白之间的空间相互作用，以寻找最适合的结合模式。
3. 三维药效团（Pharmacophore）三维药效团是一种用于描述分子与靶蛋白之间相互作用关系的概念模型。
它包括了药物分子中对活性贡献较大的基团和空间构型等信息。
研究人员可以利用三维药效团进行药物设计，通过分析活性分子中的药效团特征，寻找新化合物的设计方向，并优化其结构，以提高活性。
二、筛选方法1. 高通量筛选（HTS）高通量筛选是一种用于快速筛选和评估候选药物的方法。
它通过在大规模样本库中进行自动化实验，可以同时测试和评估数百万个化合物的活性。
研究人员使用高通量筛选可以有效地筛选出具有潜力的药物候选化合物，从而加速新药研发的进程。
2. 虚拟筛选（Virtual screening）虚拟筛选是一种基于计算机模拟来筛选候选分子的方法。
在虚拟筛选中，研究人员利用计算机模型对大规模的分子库进行搜索，并预测分子与靶蛋白之间的结合亲和力。
虚拟筛选可以帮助研究人员从大量的化合物中筛选出具有潜力的候选化合物，提高筛选效率与准确性。
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，简称QSAR）是一种通过定量分析药物分子结构与其药效之间的关系，从而预测和优化药效的方法。
在药物研究中，QSAR 有以下应用：
1. 药物设计：QSAR可以帮助研究人员通过分析和预测药物分子的结构与活性之间的关系，根据QSAR模型的预测结果，设计新的药物分子，提高药效或降低不良反应。
2. 药效预测：通过建立QSAR模型，可以对尚未研究的化合物的活性进行预测。
这对于筛选具有潜在药理活性的化合物非常有价值，可以在药物发现的早期阶段排除一些无活性化合物，从而节省时间和资源。
3. 毒性预测：QSAR不仅可以预测药物分子的活性，还可以预测其毒性。
通过建立模型，可以快速筛选出具有潜在毒副作用的化合物，提前警示潜在的安全问题。
4. 药物代谢预测：代谢是药物在体内发生的转化过程，也是药物活性和毒副作用的重要影响因素之一。
通过QSAR模型，可以预测药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导药物设计和评价药效。
5. 药物作用机制解析：通过QSAR模型，可以分析药物与靶点之间的关系，揭示药物的作用机制和作用位点。
这对于理解药物活性和优化药物设计非常重要。
总之，定量构效关系在药物研究中的应用非常广泛，可以通过定量分析药物分子结构与活性之间的关系，为药物设计、活性预测、毒性评估、代谢预测和作用机制解析提供重要的指导和支持。
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系是指在研究中通过定量方法来测量和分析不同因素或变量对于一些特定结果或目标的影响程度和关系。
构效关系研究方法能够帮助我们了解和预测不同变量之间的关联性，并为实践决策提供科学依据。
本文将介绍定量构效关系的基本概念和研究方法。
实验设计是构效关系研究的基础，其目的是通过设计合适的实验方案来控制和操作研究中的各个因素。
常用的实验设计方法包括随机对照试验、配对实验和因子设计等。
在实验设计过程中，需要确定实验的目标、样本规模、实验组和对照组的设定，以及实验条件的统一和控制等。
数据收集是指对实验或观察中产生的数据进行收集和记录。
数据收集方法主要包括问卷调查、实地观察、实验记录和文献检索等。
在数据收集过程中，需要选择合适的数据收集工具和方法，并确保数据的准确性和可靠性。
统计分析是构效关系研究的核心内容，其目的是对收集到的数据进行分析和解读，以得出结论和推断。
常用的统计分析方法包括描述统计分析、相关分析、回归分析和因子分析等。
在统计分析过程中，需要根据研究问题选择合适的统计方法，进行数据的整理和转换，并进行适当的假设检验和模型拟合。
定量构效关系研究对于实践决策具有重要的意义。
通过定量构效关系研究，可以帮助我们了解和发现不同变量之间的关联性和作用机制，从而提供科学依据和参考意见。
比如，在市场营销领域，可以通过定量构效关系研究来探索产品、价格、促销和消费者购买行为之间的关系，以优化营销策略和提高销售业绩。
总之，定量构效关系研究是一种重要的研究方法，通过实验设计、数据收集和统计分析三个过程，可以帮助我们了解和解释不同变量之间的关系，并为实践决策提供科学依据。
在进行定量构效关系研究时，需要合理设计实验方案、选择合适的数据收集方法和统计分析方法，以确保研究结果的准确性和可靠性。
药物分子构效关系研究的新方法及应用
药物分子构效关系研究的新方法及应用一、引言药物分子构效关系研究是新药开发过程中非常重要的一环。
通过研究药物分子的构造和生物活性之间的联系，可以为新药设计提供指导和优化方向。
随着化学、生物学、计算机科学等多学科技术的不断发展，药物分子构效关系研究也在不断进步和创新，涌现出了一些新的方法和应用。
二、药物分子构效关系及其研究意义药物分子构效关系是指药物分子结构和生物活性之间的关系。
药物分子的结构可以通过同系代谢物研究、分子对接研究、分子动力学模拟研究等方法来解析。
生物活性则可以通过药物的药理活性、毒性、代谢动力学、药物效应等指标来表征。
药物分子构效关系的研究可以为新药设计、优化和毒副作用评估提供重要参考。
三、药物分子构效关系研究的传统方法1. QSAR（定量构效关系）模型QSAR是指通过建立线性或非线性数学模型来预测分子结构与生物活性的关系。
该方法需要大量的化学描述符，并需要对数据进行拟合和验证。
缺点是对于复杂的生物大分子或非线性关系的研究效果不佳。
2. 对照实验法对照实验法是指通过不同分子结构设计与实验，比较其生物活性差异，来揭示分子结构与生物活性的关系。
该方法的优点在于能够直接考察不同化合物对生物体的影响，但缺点是消耗较多资源并且实验周期较长。
四、药物分子构效关系研究的新方法与应用1. 人工智能技术近年来，基于人工智能技术的药物分子构效关系分析方法快速兴起。
主要方法有基于深度学习的分子-药物分类、分子-药物对接优化、药物-药物相互作用预测等。
该方法整合了多个数据来源，包括实验室数据、计算机模拟数据和医学数据等，能够大幅提高研究效率和精度。
2. 生物信息学方法生物信息学方法包括生物信息学软件和数据库的应用，如基因组、蛋白质组、代谢组和药物库等，可以为药物分子结构和生物活性之间的关系提供更为全面的解析。
例如，利用代谢组学技术可以解析药物的代谢途径和代谢产物，为药物新剂型的研发提供指导。
此外，药物分子的基因表达数据可以帮助确定药效靶点和分子机制等。
药物设计常用方法QSAR方法介绍
药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。
所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。
可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。
早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。
但只是到近几十年，尤其是Hansch法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。
二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。
其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。
它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。
Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。
Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。
3D-QSAR的原理及研究方法简介
(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)
三维定量构效关系 简介
制作人： 学 号： 报告人： 学 号： 朱时俊 2011310200103 吴晓烨 2011310200106
定量构效关系（QSAR）
三维定量构效关系（3D-QSAR）
1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法 （Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA） 将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间 取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空 间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并 记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得 分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同 性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场， 水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可 以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以 提供数十种探针粒子供用户选择。
3D-QSAR的基本原理 3D-QSAR研究方法
定化 性质参数或结构参数，以数学和统计学手 段定量研究有机小分子与生物大分子相互 作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、 代谢、排泄等生理相关性质的方法。 QSAR可用来预测化学品在环境中的暴 露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
三维定量构效关系（3D-QSAR）
三维定量构效关系是引入了分子三维 结构信息进行定量构效关系研究的方法。 这种方法间接地反映了分子与生物大分子 相互作用过程中两者之间的非键相互作用 特征，相对于二维定量构效关系有更加明 确的物理意义和更丰富的信息量。
3D-QSAR的理论基础
(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性， 分子的活性构象是研究3D—QSAR的关键； (2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、 非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、 疏水作用、氢键、范德华引力等。
定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用
仲恺农业技术学院学报,21(1):65～70,2008Journal of Zhongkai U niversity of A griculture and Technology文章编号:1006-0774(2008)01-0065-06收稿日期:2007-03-02基金项目:国家留学基金(2007103564),广东省自然科学基金(05103552)和仲恺农业技术学院博士科研启动基金(G2360240)资助项目.作者简介:陶雪琴(1978-),女,湖南邵阳人,讲师,博士. E 2mail:lutao@scut .edu .cn定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用陶雪琴1,卢桂宁2(1.仲恺农业技术学院环境科学与工程系,广东广州510225;2.华南理工大学环境科学与工程学院,广东广州510640)摘要:定量构效关系是一种非常有效的有机污染物环境活性预测手段,其核心是建立有机物结构与活性之间的函数关系.文章系统介绍了定量构效关系的发展历程及其研究方法,并以有机农药、多环芳烃、多氯联苯和苯取代物等典型环境有机污染物为例,对定量构效关系在环境科学中的应用进行了综述,最后对定量构效关系的发展趋势进行了展望.关键词:定量构效关系;有机污染物;环境活性中图分类号:X13 文献标识码:AThe research m ethods of QSAR and its appli ca ti on i n env i ronm en t a l sc i enceT AO Xue 2qin 1,LU Gui 2ning 2(1.Depart m ent of Envir on mental Science and Engineering,Zhongkai University of Agriculture and Technol ogy,Guangzhou 510225,China;2.College of Envir on mental Science and Engineering,S outh China University of Technol ogy,Guangzhou 510640,China )Abstract:Quantitative structure 2activity relati onshi p (QS AR )is a powerful app r oach f or p redicting ac 2tivities of organic pollutants with their structure descri p t ors .The core of QS AR study is t o establish a functi onal equati on bet w een structure descri p t ors and activities of organic pollutants .I n this paper,the devel opment and common methods of QS AR were briefly intr oduced .The app licati on of QS AR study in envir on mental sciences research were revie wed for s ome typ ical envir on mental organic pollutants,such as organic pesticides,polycyclic ar omatic hydr ocarbons (P AH s ),polychl orinated bi phenyl (PCB s ),ben 2zene derivatives .The p r os pect of QS AR was als o f orecasted .Key words:QS AR;organic pollutants;envir onmental activity 定量构效关系(Quantitative Structure 2Activity Relati onshi p,QS AR )是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构与其效应之间的定量关系,即借助结构参数构建数学模型来描述化合物结构与活性之间的关系.近年来,随着许多新的合成有机化学品的出现以及它们的流失,人们对已进入环境的污染物和尚未进入市场的新化合物的毒性和暴露程度与人类健康的关注意识逐渐增强,QS AR 研究由于无需实验,具有花费小、耗时少等优点而在环境科学领域得到了广泛的应用,并成功地对许多有机化合物的暴露水平、生物毒性等参数进行了预测、评价和筛选[123].作者系统对有机污染物结构与环境活性定量关系的研究方法及几种典型有机污染物的QS AR 研究进展进行综述,以期为广泛开展有机污染物的环境风险评价提供参考.66仲恺农业技术学院学报第21卷1 定量构效关系的研究方法虽然人们在很早以前就认识到化合物的结构与其活性有相关性,但真正建立结构与活性定量关系是在20世纪60年代左右.Hansch等[4]在1962年提出了Hansch方程,几乎在Hansch方法发表的同时,Free 等[5]发表了Free2W ils on方法.Hansch和Free2W ils on方法[4-5]用数理统计方法并借助计算机技术建立了结构-活性关系表达式,首先确立了定量构效关系的科学构思和研究方法,标志着QS AR时代的开始.在其开创性的研究工作之后,许多新方法相继涌现,现报道的方法已超过20余种[6].QS AR研究的核心是建立有机污染物结构与活性之间的函数关系A=f(S)[7].在环境科学领域,A代表污染物的环境活性,S代表基于污染物的结构参数.结构参数的表达形式多种多样,因而在具体研究中采取合适的结构参数对QS AR模型的成功建立具有举足轻重的作用.尽管QS AR研究方法形式多样,但都符合相同的原理,其研究程序包括5个主要步骤:①选择合适的待试数据资料,建立待试数据库,要求数据准确可靠;②从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数;③选择合适的方法建立结构参数与活性参数之间的定量关系模型;④模型检验,选择更好的结构参数或建模方法,使模型最优化,同时给出模型的约束条件和误差范围;⑤实际应用于有机污染物活性的预测和预报.111 活性参数的获得QS AR研究的实质是从已知的大量待试数据中提取有关的结构-活性关系的信息、发现规律,从而应用于预测未知化合物的活性,因此必须有足够量可靠的待试数据.待试数据的可靠性与大样本量是QS AR 研究的前提.大量活性参数的获得大致有3种途径:权威数据库、经典文献和研究者本人规范可信的实验数据[7].112 结构参数的选择分子结构信息参数的选择与确定是QS AR研究中非常重要的环节.目前主要有理化参数、拓扑指数和量子化学参数等3种结构信息参数.为了建立稳定可靠的模型,有时综合采用多种结构参数来建模.经典的QS AR研究主要采用理化参数来表达分子的结构信息,以分子式为基础,根据实验测得的经验参数(如辛醇-水分配系数、分子折射率、水中溶解度等)与相应的性质(如生物毒性、光解活性、水解活性等)建立定量关系式.这种方法的缺点是所用的理化参数大多仍需实验测定,一方面存在一定的误差,使得预测结果不尽可靠;另一方面逐一实验测定各个有机化合物的理化参数存在很大的难度,甚至很多时候根本行不通.拓扑指数的引入为QS AR研究注入了新的活力,成为QS AR研究的重要方向[8210].它以目标有机物分子的直观结构为基础,以图论的方法通过分子长度、表面积、体积、价键角度、立体空间结构、原子间的连接关系等参数来表征分子结构,不受经验和实验的限制,对所有给定的有机污染物均可获得拓扑指数.应用拓扑指数提炼分子结构信息要经过分子结构的图形化、矩阵化和数字化等3个步骤.迄今为止,文献报道已有百余种拓扑指数,但同时满足选择性和相关性的不多,真正在QS AR研究中常用的指数仅数十种[6].量子化学参数用于QS AR研究是当前相当活跃的研究领域[11218].量子化学参数能够描述分子微观的电子构型和空间形态方面的性质,有着其它参数不可比拟的优势,通过对有机物分子的量子化学计算,可以全面获得有关分子的电子结构和立体结构信息,具有明确的物理意义以及客观、准确等优点,对化合物的描述更加全面且理论性更强,有助于深入探讨有机污染物结构-活性关系的机理[11].常用的量子化学计算软件主要有Hyper Che m、MOP AC、Gaussian、ADF等系列软件,常用的量子化学参数有电性参数、轨道参数、能量参数等几十种[12].自从1998年诺贝尔化学奖授予了两位量子化学家———美国加州大学圣塔巴巴拉分校的W alter Kohn教授和美国西北大学的John Pop le教授以来,量子化学及其应用受到了广泛的关注[11].然而在环境科学领域里掌握量子化学方法的研究者还不多,而量子化学领域的研究者大多从事纯化学方面的理论研究,较少与环境科学结合.随着近年来计算机计算速度和量子化学计算算法的改进,采用高精度的计算方法计算较大的分子不再困难,不借助任何经验参数的量子化学从头算受到了研究者的青睐[13217].已有研究表明,采用较高精度的从头算能获得比半经验计算要好的结果[13,18],采用从头算进行QS AR 研究将是未来的发展方向.113 数学方法的应用QS AR 中数学模型的构造是建立在实验基础上的,即首先由实验测得一系列有机物的某种性质,如吸附性能、溶解度、降解活性等,然后选择适当的结构参数,通过数学方法建立可用于未知物预报的数学模型.因而,数学方法在QS AR 研究中有着重要作用,其中回归分析、多元统计分析是QS AR 研究中的经典数学方法.此外,近年来发展的偏最小二乘法、人工神经网络法等也在QS AR 中得到了广泛的应用.回归分析是QS AR 研究中最常用的统计分析方法,根据变量的数量分为一元回归分析和多元回归分析.由于实际中只受一个变量影响的情况非常少,多元回归分析方法比一元回归的用途广泛得多.多元统计分析方法包括主成分分析、因子分析、聚类分析、判别分析、模式识别等.偏最小二乘回归方法是近年来应实际需要而产生和发展的一个有广泛适用性的新型多元统计分析方法,1983年由Wold 等[19]首次提出.近十年来,它在理论、方法和应用方面都得到了迅速的发展[20].偏最小二乘回归是一种多因变量对多自变量的回归建模方法,它可以较好地解决像多重相关性等许多以往用普通多元回归无法解决的问题,它可以实现多元线性回归分析、典型相关分析、主成分分析等多种数据分析方法的综合应用,因而被称为第二代回归分析方法[21].2 典型环境有机污染物的定量构效关系研究QS AR 研究最初作为定量药物设计的一个研究分支,随着合理设计生物活性分子的需要而发展起来.它已在有机化学、药理学、毒理学等领域中的药物分子设计、筛选及毒性预测等方面发挥了重要作用[3,6,22].随着化学工业的发展,数以万计的有毒有害有机化合物进入了人类赖以生存的生态环境,对生态安全和人类健康造成严重威胁.在环境科学领域,QS AR 主要应用于危险化学品的评价,它既可对化学品在环境中的暴露水平做出预测,又可对化学品环境活性做出评价.211 有机农药有机农药是当前人们主动投放于环境中数量最大、毒性最广的一类化学物质.农药的QS AR 研究主要针对各类农药的环境化学和生态毒理学的行为,通过对分子结构的特征分析,进行农药各种性质的预测.国内外的农药学家在这方面都做了大量的工作[22],对各类农药建立了许多QS AR 模型以指导新农药的设计、合成和活性评估,使合成新农药不仅高效、低毒,而且环境友好.拟除虫菊酯类农药是在研究天然除虫菊酯结构、药效基础上发展起来的高效、安全的新型杀虫剂,张子丰等[23]建立起此类化合物结构-毒性相关的定量构效模型,用该模型对相关化合物的计算值与测量值吻合较好,从而为开发新型高效低毒的拟除虫菊酯类农药提供指导.含氟农药因其生物活性相对较高、对环境影响较小而应用广泛,陈海峰等[24]合成了一系列含氟农药分子,通过Co MF A 方法进行定量构效关系研究得到了3D 2QS AR 模型,并在此基础上设计了一系列结构新颖的抗小麦赤霉病的新农药分子.氯过氧化物酶是应用最广的一种过氧化物酶,能催化一系列底物的氧化,Bell o 2Ra m írez 等[25]用P M3半经验算法研究了氯过氧化物酶对有机磷农药反应活性与磷原子电荷之间的关系,通过一元线性回归得到一个相关系数为0182的模型,而卢桂宁等[26]则以HF /6-31G (d )从头算方法计算的磷原子电荷与反应活性进行线性回归得到相关系数为01837的模型,同时他们运用偏最小二乘法得到了相关系数为01910的模型,该模型具有较高的拟合精度且较强的预测能力.212 多环芳烃多环芳烃(P AH s )是指两个或两个以上的苯环以链状、角状或串状排列组成的化合物,是有机质不完全燃烧或高温裂解的副产品.环境中的P AH s 主要来源于人类活动,如木材加工、石油冶炼、运输业、煤气制造、军事设施、危险物处理和填埋地等[27].P AH s 进入环境后,由于其化学稳定性好,很容易在环76 第1期陶雪琴,等:定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用境中积累起来;又由于其具有低水溶性和高亲脂性,比较容易分配到生物体内并通过食物链进入生态系统,从而对人类健康和生态安全构成很大的危害,因而成为国际上备受关注的一类持久性有机污染物.相比于有机农药、药物等人工合成有机物而言,人们对P AH s的QS AR研究相对薄弱,主要集中于P AH s光解活性方面的研究,已有的P AH s光解活性的定量构效关系研究主要由Chen等[28231]所在的小组完成.Chen等[28]根据前线分子轨道最高占有轨道的能量(Ehomo )和最低非占有轨道能量(Elumo)得到了P AH s光降解速率常数k exp和E lumo-E homo之间的QSPR方程.此后他们用偏最小二乘法和某些从P M3计算得到的基本量子化学算符建立了在太阳光照射下的P AH s直接光降解的QSPR模型,并用此模型预测了未报道过的P AH s的直接光降解量子产率和半衰期,还用同样的方法建立了在紫外光照射下P AH s在大气气溶胶上直接光降解的QSPR模型[29231].这些模型主要采用半经验算法来获取建模参数,获得了较好的效果,但采用忽略大部分排斥积分以减少计算量的半经验计算方法有其自身的不足.因而卢桂宁等[16218]用从头算方法研究了P AH s的光解活性,发展和完善了P AH s光解活性的预测模型.此外,还有一些关于P AH s的土壤吸附系数、溶解度、正辛醇-水分配系数、熔沸点、色谱保留指数等涉及污染物环境分配行为的研究[32235],为了解P AH s在环境中的迁移转化行为提供了简便的途径.213 多氯联苯多氯联苯(PCB s)是人工合成的有机化合物,已造成全球性环境污染.从实验直接测定多氯联苯的分配系数是最为有效的,然而由于种种原因,例如多氯联苯的水溶性极低、脂溶性极强,实验值并非总可以得到,这就使得预测和估算该类有机化合物的分配系数变得非常有用.林治华等[36]探索在烷烃分子距离边数矢量的基础上,以基团为基准扩展分子距边数矢量(MDE),将实验测定的分配系数与其MDE矢量联系起来,借助多元线性回归建立描述PCB s的正辛醇-水分配系数与其分子结构参数之间的QS AR模型,其复相关系数高达019908,结果良好.肖忠柏等[37]根据分子中原子的结构特征和键的连接性,提出了一个新的结构信息指数m Bt,并运用逐步回归分析方法和最佳变量子集算法对变量进行压缩,获得了比较好的相关模型:对于正辛醇-水分配系数模型的线性相关系数在0199以上,对于水溶解度模型的线性相关系数在0195以上.量子化学参数近年也被应用于PCB s的定量构效研究,Zhou等[13]用密度泛函方法在B3LYP/6-31G(d)水平下计算了所有209种PCB s的量子化学参数,建立了PCB s的正辛醇-水分配系数的三参数(平均分子极化率、最高占有轨道能量和最低空轨道能量)预测模型,其相关系数平方达019484.邹建卫等[38]则用分子轨道理论在HF/6-31G(d)水平上对所有209个PCB s分子进行了结构优化,获得建模参数,运用多元线性回归方法对PCB s的水溶性、正辛醇-水分配系数、正辛醇-空气分配系数、土壤吸附性、水溶液活度系数、298K超冷流体蒸汽压、总分子表面积、色谱保留指数、升华焓、蒸发焓、熔融焓、PCB结合芳烃受体活性、生物降解度以及生物降解速率等参数与分子结构参数进行了全面的关联,建立了定量预测模型.214 苯取代物苯醛、苯胺类化合物是化工生产中应用广泛的有机毒物,是环境中重要的有机污染物.硝基苯类也是一类来源复杂、种类繁多、应用广泛的有毒有机化学品.安丽英等[3]详细综述了定量构效关系应用于这些苯取代物的研究情况.此外,Chu等[34]研究了部分卤代苯、卤代苯酚、硝基苯和硝基苯酚等苯取代物的水中溶解度、土壤吸附系数及正辛醇-水分配系数等环境分配参数之间的相互关系.在Chu等[34]的基础上,Basak等[35]则用拓扑指数建立了这些参数的定量预测模型.3 问题与展望QS AR方法体系在近年来取得了长足的进展,已渗透到药物化学、计算化学、环境化学等各个领域并日趋完善.QS AR已被广泛应用于化合物的风险评价中,这种方法能有效地减少实验室和野外实验的化合物的数目,节约大量的人力、物力和资金.可以预见,QS AR方法在以后的环境科学中的应用将越来越重要.然而,也还有许多问题有待进一步的研究和探讨.86仲恺农业技术学院学报第21卷(1)污染物活性数据库的建立.QS AR 研究需要以大量高质量的活性数据为基础,而由于实验条件和方法的差异,不同来源的数据可比性差,往往不能综合起来建模.活性数据样本量直接影响着模型的好坏,一般认为模型训练集的样本量应高于建模参数个数的5倍以上,即至少需要5个以上样本的活性数据才能建立相对稳健的单参数模型.由于化合物的活性通常受到多个因素的制约,因而建模时又应考察尽量多的相关结构参数以获得高拟合精度和强预测能力的模型[20].因此,建立有机污染物环境活性的权威、可比的数据库是今后QS AR 研究的一个重要任务.(2)新型结构描述符的寻找.虽然已报道有许多用于QS AR 研究的结构参数,但远不能满足QS AR 研究的需要.QS AR 方法的研究不会只是停留在采用一些经验参数定量描述有机化合物的活性,而是会向着更加注重模型的理论性、智能化和程序化方向发展.如何提取出表达物质结构特征的结构描述符是QS AR 研究的关键.对于进入模型的每一个参数,应该要有明确的物理意义,需要对化合物活性的影响作出理论上的解释.(3)定量构效模型的稳定性验证.QS AR 模型的稳定性验证有外部样本预测法和内部交互校验法两种,在过去的10余年间,QS AR 模型的验证问题成为学者们讨论的热点[39].严格上讲,每一个模型都应该在验证的基础上给出其适用范围.然而,此前的许多建模工作只是简单的给出模型的拟合相关性,没有给出具体的验证指标和适用范围,难以与其他研究者的结果进行比较.因此,今后的QS AR 模型应该给出详细的验证说明和适用范围.参考文献:[1] GRAMATI C A P,CORRAD IM ,CONS ONN IV.Modelling and p redicti on of non 2i onic organic pesticides by molecular descri p 2t ors[J ].Chemos phere,2000,41:7632777.[2] 王晓栋,林志芬,尹大强,等.硝基芳烃致突变性的二维/三维QS AR 比较研究[J ].中国科学:B 辑,2004,34(6):4982503.[3] 安丽英,相玉红,张卓勇,等.定量构效关系研究进展及其应用[J ].首都师范大学学报:自然科学版,2006,27(3):52257.[4] HANSCH C,MALONEY P P,F UJ I T A T,et al .Correlati on of bi ol ogical activity of phenoxyacetic acids with ha mmett substitu 2ent constants and partiti on coefficients[J ].Nature,1962,194,1782180.[5] FREE S M ,W I L S ON J W.A mathematical contributi on t o structure 2activity studies[J ].J M ed Che m,1964,7:3952399.[6] 王鹏.定量构效关系及研究方法[M ].哈尔滨:哈尔滨工业大学出版社,2004.[7] 于瑞莲,胡恭任.环境化学中有机化合物毒性的QS AR 研究方法[J ].环境科学与技术,2003,26(1):57259.[8] 王连生.分子连接性与分子结构活性[M ].北京:中国环境科学出版社,1992.[9] 陈勇生,陈丽侠,杨杰,等.拓扑指数在定量结构生物降解性关系中的应用[J ].环境化学,1997,16(3):2082213.[10] Z 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化学构效关系的研究方法
化学构效关系的研究方法化学构效关系研究是现代药物研究的重要组成部分，它主要研究分子结构、环境条件以及其它因素对药物分子作用的影响，从而揭示出化合物分子结构与其药效关系的规律。
这种研究方法早在上世纪七十年代就出现了，并已成为药物研发中一种成功的方法。
化学构效关系研究的重点不在分子的明确作用机制，而是在建立药效与药物分子结构之间的联系。
本文将介绍化学构效关系研究的方法、技术和应用。
化学构效关系研究方法化学构效关系研究方法包括定量构效关系(QSAR)和定性构效关系(QSPR)。
定量构效关系是指通过一定的数学模型，将分子结构与生物化学活性之间的关系描述为数学方程式。
这种方程式可以用来预测化合物的生物活性。
定性构效关系则是研究由分子结构引起的药物性质变化，但并不考虑这些变化的数值关系。
这种方法适用于探索分子活性的定性规律。
化学构效关系的研究是基于分子分析技术和模拟技术的。
分子分析技术分子分析技术用于测量分子结构的物理和化学性质。
分子结构的物理和化学性质对药物的活性有重要的影响，并与活性密切相关。
分子分析技术包括以下几种：1. 紫外吸收光谱：可用于测定化合物的电子结构。
2. 质谱：可用于测定化合物的分子量和分子片段的质量。
3. 核磁共振(NMR)光谱：可用于测定化合物的结构、芳香性、立体异构和原子的化学环境等。
4. 循环伏安（CV）：可用于研究电化学反应和电子转移效应。
5. 原子力显微镜（AFM）：可用于测量物质的表面形貌和微观结构。
模拟技术模拟技术是指利用计算机对化学反应和分子结构进行模拟，做出分子模型、模拟分子交互以及模拟分子活性等。
模拟技术能够帮助科学家预测分子反应动力学机理，提高药物研发效率。
模拟技术的主要方法包括分子力学模拟、分子动力学模拟、量子力学模拟等。
化学构效关系的应用1. 药物研发：通过研究化合物的结构，揭示其生物活性以及作用机制，为药物研发提供重要参考。
2. 农药研究：通过研究农药分子的特性及其与农作物的互作关系，帮助设计更有效的农药。
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分为三部分内容：
1定量构效关系及研究现状
2二维定量构效关系的概念模式及研究方法
3三维定量构效关系研究
一、定量构效关系及研究现状
1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：
根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向
根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物
活性所呈现的机制
3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：
早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)
定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：
综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法
理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程
程序化即专家系统和数据库的开发和研制
二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法
1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：
选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数
选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型
模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围
实际应用，预测新化合物的活性
2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。
Hansch线性自由能关系模型
这个图是Hansch方程的一个发展历程。
最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。
它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。
中间这个方程是由日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进得到的，它是用抛物线模型描述疏水性与活性的关系。
这一方程比经典方程的拟合效果更好。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgP呈现出函数关系，最后确定以双直线模型描述疏水性与活性的关系。
双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。
下面是Free-Wilson取代基贡献模型
这是模型的数学表达式。
他的基本假设是：分子中任一个位置上所存在的取代基始终是等量改变相对活性的对数值；取代基的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位置。
在QSAR研究中涉及众多的参数，主要可分为两大类：结构参数和活性参数
活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等
疏水参数：疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，疏水参数最常见的是脂水分配系数. 电性参数：用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。
立体参数表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响
几何参数是与分子构象相关的立体参数，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等。
拓扑参数：根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。
理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究。
三、三维定量构效关系的研究
由于二维定量构效关系不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，引入了三维定量构效关系。
这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因此三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。
这是3D-QSAR的发展历程，我们可以看出自从80年代提出以来，它的发展还是很快的。
目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是比较分子场方法和比较分子相似性方法。
(1) 比较分子场分析方法
这种方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，以这些参数为变量对药物活性做回归分析。
它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。
优点：通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计
不足：分子的排列是该模型最关键、最困难的问题，也就是说化合物与受体作用位点结合的方向，任何小误差出现在过程中都将导致计算结果的不精确。
⑵比较分子相似因子分析法与比较分子场分析方法最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，这种方法中共定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键给体场和氢键受体场。
这个方法是人们对比较分子场分析方法做了大量修正和改进得到的更具优势的模型。
优势体现在：采用了与距离相关的高斯函数形式，可以有效地避免在传统比较分子场分析方
法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷；由于分子场能量在格点上的迅速衰退，不需要定义能量的截断值。
⑶距离几何法这种方法假定配体分子的活性基团与受体分子间的结合位点之间是相互作用的，它将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析
⑷分子形状分析法研究步骤一般可分为：
①分析药物分子的构象，得到分子构象库：
②确定分子的活性构象；
③根据分子的活性构象选定参考构象；
④将其他分子构象与参考构象进行重叠；
⑤根据重叠构象确定公共重叠体积和其他的分子特征；。