定量构效关系

中应用遗传算法建立多元线性回归方程。从中找出最优的模
型，包含4个描述符，分别为：Me、GATS2m、EEig15r、Hy.
得到的方程式为：pki=-38.2034 Me+22.4078 GATS2m -
1.4265EEig15r-2.1849Hy+32.9158
R2=0.8632 Q2-F1=0.7803
碎片和生物活性进行相关性分析，建立定量关系式， 并以此对新化合物进行定量预测。
函数关系，这是用分子连接性方法分析结构-性质关系
的基础。
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三维定量构效关系(3D-QSAR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80
年代, 三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中,
即3D_QSAR.与2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化
学上的意义更为明确, 能间接反映药物分子和靶点之间
Q2-F2=来自百度文库.7801
Q2-F3=0.8598
CCCext=0.9201
19
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值得散点图
20
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值的残差
21
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
Williams plot
•比较分子相似性因子分析(CoMSIA)
30
1. 分子形状分析 （ MSA)
分子形状分析法是 Hopginger教授1980年提出的，属于
分子构象分析与Hansch方法结合的产物。
该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受体所能接
受的构象是有限的。因此分子的活性与该分子形状对
空腔的适应能力有关。
（3.1） Hansch分析法在药物分子设计中应用
O O R6 F COOH
5
4
3
COOH N N
R7 R8
N1 R1
2
HN
喹啉羧酸
环丙沙星
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参 数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、
c)立体参数
经典的立体参数是 Taft 立体参数 Es 。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的
大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ 。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
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是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
d)生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度
或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
了它们的定量关系式:
Ф =F(C)
(式2—12)
式中 Ф 和 C 分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
4
3.1.化合物构效关系研究概述
Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
22
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
模型的偶然性验证
23
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（4） Hansch分析法的用途及局限性
定量指导先导化合物的优化，用于解释药物作用机理，推测
可能的受体模型，研究其他药代动力学的定量关系。
2D-QSAR，只考虑化合物与受体作用的位点，没有考虑化
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
1
化合物构效关系研究框图
分子结构图
？
活性/性质
数学模型
结构特征 统计函数或 结构特征 统计函数或模式识别 模式识别
2
3.1.化合物构效关系研究概述
1. 英文：Quantitative Structure- Activity/Property Relationship study
5
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
20 世纪 60 年代， Hansch 和 Toshio Fujita 首先把物
理有机化学中取代基的 Hammett 常数对反应速率
或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
6
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （ 3 ）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以 将描述符的意义和结构修饰相联系。 • 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
17
指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）

定量方程式： Log 1/MIC = -0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-
2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6 +0.986 (±0.24) I7-0.734(±0.27)I7N-CO -1.023(±0.23) (B4(8))2 +3.742(±0.92)(B4(8))-
是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分
子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位
到达作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面
的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度，
π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和立
体参数。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（1）Hansch分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核，
作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选 择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接 的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数 单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5
7-N的诱导参数。
据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测值6.63.
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.2） Hansch分析法在药物分子设计中应用 将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练集，6个测试集。用
Dragon软件计算每个分子的描述符，导入到QSARING软件
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂
情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参
数呈抛物线关系，方程为：
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统
计分析求出QSAR方程。
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2. 计算机结构自动评价方法 (CASE）
是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分
为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作 为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活
性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对
的非键相互作用特征。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础, 探索
生物活性分子的三维构象性质，精确地反映生物活性 分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地揭
示药物—受体相互作用的机理。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟
二维定量构效关系研究方法：
Hansch-Fujita方法（1963） 模式识别Free-Wilson法（1964） 电子拓扑法（1987）
7
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达 靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。 其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常 数。 Kx AC 药效（BE） C
随机运行 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
倍。
11
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（2）参数的物理意义
a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛
醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有
加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积
和体积的计算获得。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
9
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故
采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：

Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
合出定量关系，再以此关系预测新化合物的活性，进行 结构的优化和改造。 3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结 合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测
模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设
计的有力工具。
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三维定量构效关系研究方法：
•分子形状分析 （MSA）
•计算机结构自动评价方法（CASE） •假想受点点阵（HASL） •距离几何法（DGM） •比较分子场分析方法（ CoMFA )
0.205(±0.05)(∑Л 6,7,8)20.485(±0.10)∑Л 6,7,8
∑ζ 6,7,8-4.571(±0.271)

-0.681(±0.39)
11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参
数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数，
合物与受体结合时的构象变化，没有反映出分子构象和构型 对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。 只能优化先导物。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
2. 模式识别Free-Wilson法
这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡
献之和，不论其它位置取代基变换与否，每一取代基对生 物活性的贡献是恒定的可加和的，与分子其它部位的基团 变化无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
3. 电子拓扑法
电子拓扑法（分子连接性指数法）是在分子拓扑图和
化学键模型的基础上提出和发展起来的，它的基本假 设是：用来表示分子结构和若干性质间的定量关系所 需的信息表征于由非氢原子和键构成的隐氢式中。分 子的性质和隐氢式计算得到的连接性指数间存在某种
2. 略写： QSAR/QSPR
3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究
4. 基本假设:
化合物的结构与其活性/性质是相关的;
化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
3
3.1.化合物构效关系研究概述
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化
性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出