药用辅料对药物临床疗效和安全性的影响

药用辅料对药物临床疗效和安全性的影响
第一部分药用辅料第二部分论坛所得第三部分学习心得
药用辅料的作用
摘要: 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分,在制剂剂型和生产中起着关键作用。

它不仅赋予药物一定剂型,并且与提高药物的疗效,降低毒副作用有很大的关系。

因此,研究开发、合理应用辅料不仅可提高药物制剂质量和生产技术水平,而且可取得较大的社会及经济效益。

关键词: 药用辅料;制剂;应用医学教育网搜集整理
近年来国内外在医疗用药及药政管理方面对制剂的质量标准要求越来越严格,对药物含量的均匀度、稳定性、毒副作用、生物利用度都有严格的规定资料来源 :医学教育网。

随着原料药的发展、不同制剂品种、规格也随之骤增。

美、英、德、日等国家的制剂品种达数万种之多,并获得了惊人的经济效益。

为适应医疗要求、发挥最好的疗效及更高的安全性,医药工作者一直在为药物剂型的改进和创新而不断努力探索新辅料的发展及应用。

1 辅料与剂型
常规剂型有液体、固体和半固体、水性包油乳浊液等多种状态,固体制剂中又有片、丸颗粒和胶囊等多种剂型。

而片剂如选择应用不同的辅料,又可分为薄膜片、咀嚼片、分散片、糖衣片和泡腾片[1,2]。

在片剂中,目前国内常规使用糖衣工艺,该工艺不但在生产过程中时间长,而且片剂中含有大量与人体无益的滑石粉及糖衣色素[3]。

就糖衣片来说其抗湿、热、氧化、霉变能力差。

而薄膜包衣技术则克服了以上缺陷,并可使药物在特定的消化道段定点释放或具有缓释作用,从而提高疗效,降低副作用,减少给药次数。

薄膜片的包衣材料如苯乙烯和乙烯吡啶共聚物,是良好的薄膜衣料。

在欧、美、日本等国,薄膜片已大量发展,取代糖衣已成为必然趋势,国内许多药品如采用薄膜包衣技术可大大提高药品的质量,尤其是对中药制剂的发展前途更是有广阔的前景,如乌鸡白凤丸用Ⅳ号丙烯酸树脂包衣后,与丸芯相比,显著提高了质量。

缓释微囊型应用明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇类、纤维素类衍生物、丙烯酸树脂等材料进行微囊制备[2]。

药物释放是根据扩散原理通过扩散介质间囊膜的厚度以及包囊辅料的品种结制成包衣小丸,口服后4~12h血药浓度-时间曲线比普通片高而平滑。

12h后仍能维持在0.45Lgml,血浓峰-谷波动较小。

石桥丸应等[5]制备吲哚美辛包衣颗粒,经试验证明,口服普通胶囊后1h峰值为930ngml,t12为2.2h,而口服缓释胶囊后2h达峰值为475ngml,为前者的12;t12为4.4h,延长了1倍。

以丙烯酸树脂为材料制成吲哚美辛控释微丸[6],制成口服1次可维持24h药效的控释胶囊,其体外释药符合一级动力学过程,可持续释药8h以上;体内血浓平稳,持续时间长,生物利用度亦略高于普通胶囊。

关于包衣控释颗粒的释药动力学,据研究报道
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[7],将布洛芬制成速释颗粒芯,以乙基纤维素为材料进行喷雾包衣制成控释颗粒,装入胶囊。

释药情况表明,包衣较少时,释药过程符合Higuchi方程;包衣量较大时,则符合零级动力学过程。

在相同包衣量条件下,释药速率随颗粒的增大而减慢;当颗粒大小相同时,则随着包衣量增大,
释药速率减慢。

杨今祥等对新一代药物阿西美辛进行了控释制剂的研究,采用喷雾包衣工艺,以乙基纤维素、丙烯酸树脂为材料制成包衣小丸装入胶囊,经体内外试验证明控释效果理想。

壳聚糖是一类带正电荷的直链多糖,具有生物粘附性和多种生物活性,且能有效地增强亲水性药物通过鼻腔和肠上皮的吸收。

壳聚糖作为缓控释辅料有着广阔的研究和应用前景[8],卡波姆-新型药物辅料,卡波姆是较有前途的新型辅料,卡波姆(聚羧乙烯)为高分子共聚物,在水中溶胀后可形成透明的半固体状物质。

通过卡波姆在凝胶剂制备过程中的应用实例,总结该基质使用的经验和体会,说明卡波姆为一种制备优良凝胶剂的新辅料[9,10]。

2 辅料与药物吸收
影响药物吸收的因素主要是剂型因素和生物因素,而制剂中辅料对药物的吸收率和吸收量是有密切联系的。

固体药用辅料,如片、丸、胶囊、颗粒和散剂等需加入一定的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等赋形剂,它们对药物的溶解、吸收均可产生一定影响。

一些天然聚合物,如纤维素类、淀粉、果胶、海藻等,由于具有生物可降解、无毒、价廉等特点,几十年来广泛用于药剂领域。

随着药剂学的不断发展,给药系统也不断改进,因此迫切需要具有新功能、可满足人们需要的新型辅料,如纤维素中的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

在这些化学修饰聚合物中,甲壳素尤其引人注目[11]。

以脱乙酰壳多糖(chi-tosan)为材料,制备吲哚美辛的凝胶骨架微粒,填入胶囊后进行体内药动力学研究,表明该法可以避免血浓曲线上出现尖峰,并可平稳地维持较长时间,起到较好的缓释效果[12]。

稀释剂对药物的稀放可能会产生2种作用:①吸附作用;②分散作用。

药物被稀释剂吸附后,有时会使释放延缓而疗效降低,药物被不溶性稀释剂分散后,其表面积增加,溶解度因而增加[13]。

粘合剂能增加药物微粒之间的粘合作用,因此起着与崩解剂相反的作用,有时随着品种的不同,会不同程度地降低制剂中药物的溶出率。

以5%淀粉浆制粒的片剂溶出最快,用10%阿拉伯胶浆的最差。

国内生产的复方磺胺甲基异唑片原用淀粉浆为粘合剂,改用新辅料羟丙基纤维素后使溶出率从20min的40%~50%上升至80%。

目前国内已有大量应用HPMC作为亲水性粘合剂,使许多产品达到良好的体内释放[2]。

合理应用崩解剂,不仅能使制剂具有优异的外观,而且能提高制剂的内在质量。

目前已有纤维素类、低取代度羟丙基纤维素、交联度的羧甲基纤维素(CMC)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及淀粉类。

国内使用较多的是淀粉类衍生物,其中的羧甲基淀粉钠[13],国内虽有产品,但无论是品种还是质量与国外产品相比,还存在一定差距,国外常用崩解剂有羟甲基淀粉钠(DST)、可压性淀粉等。

有人以PEG-6000与吲哚美辛、乳糖制成固体分散物,用以防止吲哚美辛多晶型的互变以及增加水溶度。

将其固体可散物与聚乙烯树脂溶液混合、制粒、压成骨架片。

再将其暴露于丙酮蒸气中改变其孔隙率与曲率,可呈理想的释药过程。

口服后2~3h血药浓度为0.86~0.89mgL,8h减至0.72mgL,均在治疗浓度范围之内(0.5~3mg),基本达到实验设计要求[14],另有双氯芬酸的亲水凝胶片,系以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十八醇等为材料制备而成。

其释药机理是水先渗入骨架,多聚物形成凝胶,已溶解的药物在凝胶中扩散及凝胶层的侵蚀,体外药符合一级动力学过程。

也可用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、十八醇为材料制成不溶性骨架片,控制释药达12h以上,释药过程符合Higuchi方程[15]。

曲马多骨架缓释片采用氢化植物油、羟丙甲纤维素等辅料压制而成。

体外释放度实验中,8h累积释放量大于75%,其释放行为符合Higuchi方程[16]。

此外,尚有吲哚拉新溶蚀性骨架片[15]及阿司
匹林不溶性骨架片[17]的报道。

选用微晶纤维为辅料制成颗粒后,不但提高制剂的稳定性和流动性,也能提高消炎利胆胶囊的溶出速率[18]。

国内随着新辅料逐步应用,在部分产品中已初见成效。

如山东新华药厂的吡哌酸片采用了新辅料淀粉羟乙基乙酸钠后,溶出度由30min的38%提高到2min的81%~90%,超过了日本的同类产品,由于产品的质量有了大幅度提高,其销售骤增。

纵观国内医药行业,由于对药用辅料的认识普遍不够,导致了制剂的发展远不能适应原料药的发展。

制剂品种的不足,限制了原料药应用范围及疗效。

因此在市场经济高速发展的形势下,如何使医药工业腾飞,重要因素之一在于药用辅料,特别是新辅料的发展。

其方式可以为推广应用国内现有的辅料,研制和开发优质新辅料和引进国外特色的优质新辅料。

如国内自己开发的Ⅳ号胃溶薄膜包衣技术已被列为科技成果重点推广项目,这标志着我国药用辅料的应用与发展进入了新的阶段。

论坛所得
通过对论坛的访问，我学到了有一种抑制肿瘤的单抗注射液——贝伐珠单抗注射液。

其主要是针对结肠癌的一种抗肿瘤药。

它是通过三条路径来抑制肿瘤的生长。

首先是使肿瘤血管退化：单次输注（0.2ml）安维汀可使肿瘤血管的体积减少80%，这种变化可在输注24小时内迅速出现。

在临床研究中，给予安维汀治疗后也可观察到微血管的密度降低。

在一项I期研究中，单次输注安维汀可显著降低直肠癌肿的微血管密度（p<0.05）。

就临床意义而言，安维汀诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤对细胞毒化疗的治疗反应。

其次是使存活血管正常：在临床前模型中，安维汀的作用有剪除未成熟血管系统，降低血管通透性，降低间质液压。

最后是抑制血管再生：血管生成是肿瘤的一种重要获得性特征，对于所有类型肿瘤的生长和发展都具有关键意义。

抗血管生成药物安维汀证实可有效治疗多种类型肿瘤，且疗效与肿瘤或患者特征无关。

据临床研究报道，安维汀能安全有效与化疗和免疫疗法联合治疗。

在临床上，安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

学无止境，希望自己在对论坛的浏览中，知道更多，懂得更多，领悟更多，当然学到的也更多，以后多来看看，乐此不疲！
学习心得
在课堂上，听着老师生动形象的讲课，我又增加了点课外知识。

首先，药用辅料作用实在是太大了，生活中到处可见，若是没有这些辅料，人类所研制的药物也不会有那么好的吸收功能。

如果没有药丸没有淀粉剂，药物怎么能被人体很好的吸收?如果没有可消化吸收的胶囊壳，每个人的肚子里现在又有多少废物？这一切都归功于药用辅料。

可见，一颗药丸里少少的几毫克辅料起着多大的作用。

以前，我一直以为一颗药片里所有的成分都是针对疾病的，现在才知道：其实里面却有着许许多多不同的成分，并且不是都针对疾病的。

它们虽然剂量少，但是对于药物的吸收起着关键性的作用。

有了它们，不用害
怕吃药，不用担心药物未起效，不用顾虑是否有损机体。

在这门选修课中，我不仅明白了药物辅料的好处，还知道了一些常见的药用辅料的用途。

这些对于我来说，是很必要的知识，人么，难免生病吃药，有了进一步的知识，就不会盲目无知的使用药物，而是以科学健康的方法看待它，学以致用，我会在实践中体现所学知识的运用的，最后，感谢老师的动人授课！。