光响应含铂纳米体系用于肿瘤治疗与诊断

光响应含铂纳米体系用于肿瘤治疗与诊断近些年来,聚合物胶束作为一种高效的药物递送系统受到高度重视,不同类型,不同功能的聚合物胶束也被投入到恶性肿瘤治疗的临床研究中。其作为载体,具有许多优点,如改善生物利用度,降低药物的毒副作用,改变药物的生物分布,通过渗透性和保留(EPR)效应提高药物对肿瘤靶向和在肿瘤部位的蓄积等。

顺铂作为目前世界上最广泛使用的抗癌药物之一,具有较高的抗肿瘤能力,但其强烈的毒副作用和耐药性等问题同样成为临床应用难题。因此将高分子聚合物与铂类药物结合,用于癌症治疗吸引了越来越多科研人员的研究兴趣。

四价光敏铂药作为顺铂前药,经过光照刺激后可以被还原为活性的二价铂药,有效的规避了上述顺铂产生的一些问题,并且其对不同波长的光响应性可以通过调整配体得以实现。在载体的设计上,光刺激响应的嵌段共聚物载体在药物可控释放方面有着广泛的应用。

然而,目前研究的这些光响应聚合物的激发波长基本上是固定的,且键合的光敏单体仅仅具有单纯的光响应性,缺乏额外的功能性,同时光刺激后释放的产物具有一定的细胞毒性。此前组内基于“主链含铂光刺激响应高分子”的概念,对四价光敏铂作为光刺激响应单元参与构建的光敏性主链嵌段共聚物已经有了许多探索,但是仍然有一些问题没有得到解决,比如功能性单一,响应波长基本处于紫外区域等。

在满足抗肿瘤效果的前提下,我们希望能够以四价光敏铂前药为出发点,通过引入其他功能分子,设计不同的载体结构,来赋予主体材料更多的功能,同时将引入的分子相互之间有机的结合起来,增强各自的功能,以实现一个材料多种用途的目的。因此在设计上,我们首先将目光放到了目前广泛关注的聚集诱导发光

材料(AIE),将四价光敏铂前药和AIE分子同时作为疏水单元进行共聚然后用亲水性的PEG对其封端,构建生物相容性高的多嵌端共聚物。

分子内的四价光敏铂在黑暗条件下能够保持稳定,束缚在胶束中的AIE分子的内部旋转震动受阻,在合适的激发波长照射下会发强烈的荧光。因此制备的载体聚合物(CTPED)不仅拥有抗癌活性,还具备荧光成像的功能,可以用于追踪药物在细胞内的位置。

为了加强材料的功能性,我们进一步的将阿霉素(DOX)担载入聚合物CTPED 中,担载后的纳米材料(CTPED@DOX)仍然为胶束结构,但是,在黑暗条件下,AIE分子的能量经过激发后不再产生荧光而是转移到DOX上,导致荧光呈关闭状态。有趣的是,如果将材料置于光照条件下,聚合物主链上的光敏四价铂会迅速转化为活性二价铂,导致胶束崩解将包裹在其中的DOX释放出来,AIE的荧光会因此得以恢复。

DOX担载入CTPED起到一个极其重要的桥梁作用,其可以与胶束中的两种小分子分别有机的相互结合起来,在荧光成像上不单单是可以定位药物在细胞中的位置,还可以对其释放行为进行追踪,同时在抗肿瘤方面,DOX与铂药结合能够发挥协同促进的作用,提高了药物的抗肿瘤能力,降低了材料对系统的毒性。另外,我们希望能更加充分的利用四价光敏铂作为响应性抗癌药物的潜力,基于此,开发了一种新型的基于介孔二氧化硅(MSN)的光刺激双药响应纳米体系

(MSN-Pt-PEG@Cur)。

通过照射,纳米粒子中的姜黄素(Cur)和光敏铂Pt(py)可以同时被光活化,达到铂(IV)前药在细胞内的高效药物释放同时产生ROS,发挥双重肿瘤细胞杀伤模式。与单独的抗癌药物和单一的光化疗效果相比,MSN-Pt-PEG@Cur表现出增加

的光致细胞毒性。