浅谈角膜上皮功能障碍 2

Cyclosporin A BID
环孢霉素A每日日2次 眼科乳剂0.05%
FK506 滴眼液 4次/日日 FK506 滴眼液 2次/日日 普南扑灵，溴芬酸钠
人人工工泪液
Adapted from Holland EJ. Expert consensus in the treatment of dry eye inflammation. Ophthalmol Times. 2007;32:3-11.
药物源性角角膜上皮皮损伤临床分期
----代偿极限期
裂缝样或假树枝样上皮皮糜烂 上皮皮增生生与丢失达到病理平衡
VAN DER BIJL P，et al. Cornea, 2001
药物源性角角膜上皮皮损伤临床分期
----失代偿期
大大范围上皮皮缺损、糜烂甚至至溃疡形成 边界不清，末端锐利，外周点状缺损
■
角角膜上皮皮细胞粘附功能异常
■马XX 男 56岁 ,右眼被拖把打伤三个月月，反复上皮皮剥脱三次
■右眼上皮皮刮出＋绷带镜治疗三天，视力力0.5，上皮皮完整
■第五天，视力力0.8
病毒性角角膜炎（HSK）
发病机理：角角膜神经支支配受损，上皮皮基底膜 损伤，基质炎症，局部药物毒性 临床表现：持续性上皮皮缺损，神经营养性溃疡 不同程度的干眼
眼表抗炎的方方案选择
III级患者—药量
1日日 14日日
0.1%氟米米⻰龙每天4次 Loteprednol QID 氯替泼诺每日日4次 眼科混悬液0.5%
氯替泼诺每日日2次 眼科混悬液0.5%
60日日
0.02%氟米米⻰龙2次-4次
Loteprednol BID
Loteprednol…as needed
角角膜上皮皮层的细胞
----共聚焦显微镜观察
鳞状上皮皮细胞 胞体大大，反光强 中央可见一一圆形亮核
上皮皮翼状细胞
角角膜上皮皮基底层细胞
鳞状上皮皮细胞＜胞体＜基底细胞 胞体小小，排列密集 排列密集，胞体低反光，边界高高反光 胞体低反光，边界高高反光 细胞核一一般不可见
角角膜上皮皮的动态更新
横向移行行
角角膜屈光手手术引起神经源性CED的诱发因素
上方方角角膜瓣损伤的神经更多，术后上皮皮愈合延迟
•Am J Ophthalmol 2001;132:1–7.
手手术源性角角膜上皮皮损伤
白白内障手手术
角角膜移植手手术
翼状胬肉肉切除术
青光眼滤过术
Keiko K,Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008
■ ■ ■
延长上皮皮细胞的生生命，维持其克隆形成 刺激上皮皮细胞的分化 在置于含有成纤维细胞的结膜时能刺激 杯状细胞的分化
■ ■
通过抗蛋白白酶的活性，清除炎症细胞 能抑制转化因子子的信号传递和抑制正常 成纤维细胞分化为肌成纤维细胞
睑裂缝合术
其它手手术方方式
角角膜移植术
结膜瓣遮盖
角角膜基质针刺术
PTK
普南扑灵不延迟受损角角膜上皮皮的修复
生生理盐水水 角角膜上皮皮 愈合时间 第7天组织 病例学切片片 角角膜上皮皮 细胞厚度
5.00±0.00层 4.33±0.52层 2.50±0.55层 2.00±0.00层 66.0±11.1h
普南扑灵
69.0±15.4h
双氯芬酸钠
75.0±27.0h
妥布霉素 地塞米米松
密切观察
治疗第五天
治疗两周后
治疗三周后
药物源性角角膜炎的发病机制
■ ■
药物非非选择性抑制细胞蛋白白合成 损伤上皮皮微绒毛毛
– 庆大大霉素>新霉素>妥布霉素
• 氨基甙类抗生生素 抗病毒药物
无无环⻦鸟苷>更昔洛⻙韦>干扰素 抗真菌药物 • 抗⻘青光眼药物
• • 肾上腺素及左旋异构体 β受体阻滞剂
•
非非甾体消炎药 双氯芬酸钠
药物源性角角膜上皮皮损伤
浅谈角角膜上皮皮功能障碍
武汉大大学人人民医院眼科中心心 ⻩黄林英
角角膜上皮皮层的解剖
• 非非角角化的鳞状上皮皮，5~7层， 厚度50µm，富含神经纤维 • 有三种细胞，表层3~4层为鳞 状上皮皮细胞，中间1~3层为翼 状细胞和基底柱状细胞 • 柱状细胞使角角膜上皮皮细胞中唯 一一具有分裂功能的细胞 • 柱状细胞分化产生生上皮皮基底膜， 是上皮皮与前弹力力层附着的支支架
手手术源性角角膜上皮皮损伤
----发病机制 • 角角膜神经丛完整性破坏 • 角角膜上皮皮微绒毛毛损伤 • 泪膜涂布障碍 • 眼睑结构破坏和瞬目目功能 异常 • 局部炎症反应 • 围手手术期不当用用药
袁进等，眼科，2008
药物源性角角膜上皮皮损伤
高高危因素： 脆弱的眼表微环境：干干眼、眼表炎症、角角膜敏感性下降、眼表化学伤 过度使用用，累积效应：感染性角角膜炎、青光眼
----防腐剂 • 破坏泪膜脂质层，缩短泪膜破裂时 间 • 损伤上皮皮细胞微绒毛毛，影响泪膜在 眼表涂布 • 延迟角角膜上皮皮愈合 • 溶解细胞间的糖蛋白白，增加上皮皮细 胞渗透性，造成细胞坏死 • 造成炎症性损伤
防腐剂潜在的眼表损害越来越受到重视
Kuppens EV, et al. Br J Ophthalmol, 1995 Maurer JK, et al. Toxicol Pathol, 1996
糖尿病(DM)相关干眼和CED
p 发生生机制—— ◆ 神经密度降低，角角膜知觉减退 ◆ 瞬⺫目目次数减少，泪液分泌降低 ◆ 角角膜上皮皮细胞增生生减少 ◆ 上皮皮基底膜异常 ◆ 上皮皮下糖原粒沉着 ◆ 容易引起药物毒性上皮皮损害
wenku.baidu.com
1型DM患者中57％患有干眼，II型DM干眼发病率为70％
DEWS (2007). The Ocular Surface. 2007;5:163-178.. Seifart U.Ophthalmologe，1994，912：235
VAN DER BIJL P，et al. Cornea, 2001
神经营养性角角膜病变
Neurotrophic keratitis,NK 由支支配角角膜的三叉神经眼支支受到损害，所引起的角角膜营养障 碍和炎症性改变
● 上皮皮点状病变 ● 上皮皮持续缺损 ● 基质溶解 ● 角角膜穿孔
症状跟体征常不相符，伴有 角角膜上皮皮缺损时诉视物模糊
■
继发性
获得性基底膜功能异常 角角膜屈光手手术 病毒性角角膜炎 糖尿病 MGD、干眼 药物毒性角角膜病变 带状角角膜变性
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Ocular Surface Disease---2013
角角膜上皮皮/基底膜营养不良
角角膜上皮皮细胞代谢障碍异常，角角膜内异常物质沉积，粘附功能下降
角角膜上皮皮基底膜损伤—机械性损伤
Marta Sacchetti1,et al.Clinical Ophthalmology.2014
神经营养性角角膜病变
----病因
家族性植物神经功 能障碍症
颅内占位损伤
麻麻风病
糖尿病
S Bonini1,et al.Eye.2003
神经营养性角角膜病变
----常见眼部原发病
HSK
化学烧伤
药物毒性
纵向迁移
角角膜缘干细胞+角角膜上皮皮损伤修复+稳定泪膜保护 ＝角角膜上皮皮细胞的动态稳定
角角膜上皮皮损伤严重影响生生活质量
角角膜上皮皮细胞功能障碍
（Corneal epithelium dysfunction,CED）
定义：角角膜缘干细胞来源正常的前提下，由于各种 因素导致角角膜上皮皮损伤修复过程异常而而引起的角角膜 上皮皮持续性缺失的病变状态
对照组 双氯芬酸钠* 普南扑灵
4X
10X
山山东眼科研究所研究报告
体内试验和机制正在进行行深入入研究
*日日剂量双氯芬酸钠滴眼液
物理治疗
◆治疗性角角膜接触镜
•保护新生生角角膜上皮皮 •维持眼表湿润 •周抛型和月月抛型 •避免使用用凝胶及眼膏剂型 •配戴时⻓长1至至3周
羊羊膜移植手手术
羊羊膜移植的作用用机制:
角角膜缘干细胞缺乏 Corneal stem cell deficiency（有区别）
角角膜上皮皮营养不良 Corneal epithelium dystrophy（有联系）
角角膜上皮皮变性 Corneal epithelium Degeneration（有联系）
CED发生生的危险因素
•
■
原发性
遗传相关的角角膜上皮皮 基底膜营养不良
药物源性角角膜上皮皮损伤分度
药物源性角角膜上皮皮损伤临床分期
----急性损伤期
角角膜上皮皮点状脱失、糜烂，下方方严重
VAN DER BIJL P，et al. Cornea, 2001
药物源性角角膜上皮皮损伤临床分期
----代偿期
角角膜上皮皮飓风样脱失及糜烂 上皮皮增殖移行行、细胞过度丢失
VAN DER BIJL P，et al. Cornea, 2001
表皮皮生生长 因子子
促进上 皮皮形成
维生生素A
家庭成员的同种异体血血清同样有效 100%血血清疗效优于任何比比例的血血清+溶剂
Yukihiro Matsumoto, Elsevier Inc 2004 Versura P, et al. Cornea, 2013 Cho YK, et al. Curr Eye Res, 2013
----临床表现及分期
一一期 角角膜点状病变 角角膜上皮皮增生生或不规则化 伴有轻度的基质瘢痕
二二期 持续性角角膜上皮皮缺损 病灶边缘光滑、疏松、卷曲 后弹力力层皱褶 基质水水肿
三期 角角膜溃疡 基质溶解 可见无无菌性前房积脓
Marta Sacchetti1,et al.Clinical Ophthalmology.2014
人人工工泪液
病例二二
双眼持续使用用抗病毒眼药一一月月余
■余XX 女女 51岁 双眼发红一一月月余，加重一一周
OD OS
OD
OS
双眼结膜充血血 睑裂区角角膜上皮皮糜烂、着色色
停药并配戴绷带镜1周后复诊
OD OS
◆方方法：停药后配戴绷带镜+自自体血血清 ◆疗效：症状完全缓解、充血血消退、角角膜上皮皮修复
CED的诊断方方法----眼表上皮皮状态评估
荧光素 角角膜上皮皮缺损
虎红
失活或缺乏粘蛋 白白保护的上皮皮
丽丝胺绿 机制同虎红，刺激性小小
CED的治疗原则
■ ■ ■
■ ■ ■
治疗原发病：
停止止药物接触损害，控制血血糖，抗病毒，睑板腺治疗等
促进上皮皮修复:
药物治疗：人人工工泪液，自自体血血清，抗炎药物 物理治疗：睑板腺按摩热敷，绷带镜，湿房眼镜 手手术治疗：羊羊膜移植，睑裂缝合，角角膜基质针刺术，准 分子子激光PTK
术中损伤
角角膜接触镜
角角膜营养不良
S Bonini1,et al.Eye.2003
神经营养性角角膜病变
----发病机制 泪液分泌减少导致角角膜表面面干干燥
角角膜敏感性受损导致瞬目目反射减少 异常的上皮皮细胞代谢致使角角膜对创 伤、干干燥、感染的抵抗力力下降 角角膜神经纤维供给的营养丢失
神经营养性角角膜病变
角角膜上皮皮的修复
----人人工工泪液
脂质层
延缓泪膜的蒸发速度
水水液层
润湿、营养和代谢物载体
粘液层
主要成分为粘蛋白白，维持泪膜稳定， 稳固泪膜与结膜角角膜的连接
泪膜
人人工工泪液增加泪膜稳定性 加速角角膜上皮皮细胞迁移
角角膜上皮皮的修复
----自自体血血清
转化生生长因 子子-β 肝细胞生生长 因子子 纤维连接蛋 白白
病例一一
双眼持续使用用多种滴眼液半年余
■孙XX 男 54岁 ,异物感半年余
OD OS
混合充血血、中央角角膜上皮皮缺损 Schirmer's test: 0 mm
角角膜上皮皮糜烂、睑裂区为甚 Schirmer's test: 0 mm
停药并治疗一一月月后
OD OS
一一月月后
一一月月后
羊羊膜遮盖术+人人工工泪液
病例三
右眼持续使用用抗炎、抗病毒、抗真菌眼药（十〸十余种） 一一月月余，糖尿病 ■李XX 女女 52岁 右眼发红一一月月余
右眼上下眼睑湿疹样改变，结膜囊大大量粘脓分泌物 结膜充血血水水肿，角角膜上皮皮糜烂，前房积脓 共聚焦未显示示明显菌丝
停用用原来所有药物
◆方方法：停用用原来药物+结膜囊冲洗+羊羊膜移植+抗炎+自自体血血清 ◆疗效：治疗第三天，眼睑湿疹样改变减轻，睑缘分泌物减少，结膜充血血 水水肿减轻，前房积脓消失
75.0±8.5h
一一项研究对角角膜上皮皮损伤兔眼模型分别给予普南扑灵和双氯芬酸钠滴眼液，考察了二二 者对受损角角膜上皮皮细胞修复的影响（n=8）, 双氯芬酸钠滴眼液组和妥布霉素地塞米米 松组的角角膜上皮皮厚度显著降低(P<0.05)
Ophthalmol CHN,2012,21:166-171
体外细胞实验：低浓度的普南扑灵促进角角膜上皮皮细胞迁移！