感染的现代观点与降钙素原(PCT)的临床意义

TNF-α/IL-1/6、8/干扰素γ
IL-4、10/可溶受体/受体拮抗
•
抗炎介质
•
•
机体防卫中产生促炎介质
• •
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作用于血凝系的介质
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•
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•
免疫调节中产生抗炎介质
TF、TF通道抑制物（TFPI）、 PC、 PS、 Thrombin、AT、血 浆素原活化抑制物（PAI-1）、 血浆素、可活化凝血酶原纤溶抑 制物 NO、缓激酞、LPS结合蛋白、 补体、花生四烯酸产物、 PAF 、心肌抑制因子
– 急性期反应物及其蛋白标记物：CRP，PCT，SAA，sTREM
– 促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子：IL-6，IL-8，IL-10， TGF-β1 – 白细胞分化抗原：CD64 – 其他：pro-ANP，pro-VNP，pro-ADM，皮质醇
叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页
• 其中呼吸道感染则是导致患 者死亡最主要的感染性疾病 • 每年约造成430万人死亡
每年全球死亡人数(单位: 百万)
Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461
急诊感染 VS 专科感染
急诊 专科
• • • •
普通感染 急、危、重症感染 特殊人群感染 慢性疾病急性加重感 染 • ………
在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量 形成并释放进入血液循环系统
CT -mRNA 降钙素-mRNA
正常情况下,主要局限于甲状 腺和肺的神经内分泌细胞表达 并裂解成降钙素 • 脓毒血症及促炎症细胞因子可 诱导全身各种组织多种类型细 胞表达和释放CT-mRNA， PCT是CT的前体形式之一， CT-mRNA表达增加使得PCT 表达量增加并释放入血
•
CT -mRNA
Müller B. et al., JCEM 2001
PCT 的血液动力学
不动杆菌-脓毒症/播散性血管内凝血
PCT(mg/ml)
小时
天数
• • • •
快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态的影响
•
•
•
gura D，et al．J Vet Intern Med. 2007, 21(5)：1076-1082
( IL-10, 转化生长因子β…)
+
+
SIRS
systemic inflammatory response syndrome
CARS
Counter anti-inflammatory response syndrome
SIRS和CARS是两个相互关联的反应： 组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)
理想状态：获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物
• 感染诊断现状： “理想”的生物标记物最好能满足以下要求
“理想”的生物标记物
早期
• 感染早期发生显著 变化 • 不受非感染因素影 响，有助于早期诊 断
鉴别
• 可区分病原体类型
评估
• 有助于评估感染严 重程度和预后
指导
• 可指导抗菌药物的 使用
PCT具有以上特点，因而应用于临床受到关注
SIRS与CARS平衡
•
•
SIRS与CARS是对立统一的，平衡则内环境保持稳定
SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用 转为损伤作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致 MODS
•
CARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感 染而导致MODS
二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果！
时间(小时)
Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8
PCT临床感染诊断与管理应用3阶段
可靠阶段
• 2004-2008 • 通过随机对照研究 证实PCT 可以减 少抗生素用量，缩 短住院时间 • 2008-2012 • 通过长期随访研究 证实PCT有效同时 不增加死亡率，指 导抗生素使用安全
机体介质调控体系处于动态平衡
•
不同介质系统相互之间有着密切的联系
•
补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密 切的关系，这些炎症介质的作用也是交织在一起的
•
介质处于灵敏的调控和平衡体系中
•
介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态 ，必须经过多步骤才能被激活，转化时，限速机制控制着产生介 质的生化反应的速度
介质、毒素大量产生，不能被单核巨噬系统及时清除
形成“瀑布样”炎症介质反应-病理性放大
进入体循环-远隔脏器受累
炎症反应与免疫反应的平衡理念
原发炎症反应细胞因子
(Proinflammatory cytokines) ( TNF-, IL-1, IL-12, IFN-γ )
抗炎症因子
( Anti-inflammatory signal）
血管扩张
局部防卫反应中产生多种介质
•
病原物的代谢和裂解产物
•
•
促炎介质
•
LPS、Endotoxins、M蛋白 Superantigen、Peptidoglycan 、细菌DNA
免疫复合物、补体、抗体 吞噬细胞裂解后细胞因子、溶 酶体酶、氧自由基、细胞黏附 因子 内皮细胞损伤因子 自身组织坏死产物 凝血因子
急性重症感染
脏器功能障碍 脏器组织细胞缺血缺氧
活性介质
重症感染存在以下三个方面变化：
• • •
防御反应体系被激活，促炎介质、抑炎介质释放
组织细胞缺血、缺氧、损伤 组织器官功能受累
脓毒症是由感染引发的SIRS
SIRS 诊断标准
体 心 温 > 38°C or < 36°C 率 > 90/min 吸 > 20min or PCO2 <32 mmHg
1.致病原的 毒力强弱
致病原的致病力 主要与三因素有关
2.侵入宿主机 体的数量 3.侵入部位 是否合适
感染对机体的影响
病变局限
1.正常免 疫反应
致病原清除痊愈
机体对致病微 生物的反应
介质反应介导
2.过度免 疫反应
器官功能损害
3.缺陷免 疫反应
致病原播散
病原微生物及介质致病
感染相关的SIRS
•
感染相关全身炎症介质反应综合症（SIRS）：
• 2010-2013
• 研究证明PCT指导 抗生素使用有效且 安全后，得到指南
推荐，推广临床一
线应用
有效阶段
指南推荐
新诊断技术一线临床应用的转化医学模式
PCT的生物学特点
• 血清降钙素(CT) 的前肽物质 • 分子量：14.5 kDa • 由116个氨基酸组 成的糖蛋白质 • 无激素活性
转录 内源多肽酶 分解 细胞内特殊蛋白酶
• • • • 79名疑似感染儿童 无感染：PCT＜0.1ng/ml 重度感染：PCT 6~56 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感 染：PCT 0.3~1.5 ng/ml • 重度感染者抗生素治疗后PCT水 平下降
首次将PCT与细菌性感染及指导抗 生素治疗联系起来
Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-8
外周血常规与感染相关指标
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WBC；
中性粒细胞百分比和绝对值； 非成熟粒细胞 血小板
4
外周血-血小板内容物浓度
血小板内容物浓度(MPC, mean platelet component concentration)是血小板密度参数，血小板活化时降低 研究发现，严重脓毒症患者的MPC显著低于一般脓毒症患 者；可能的机制为大量炎症介质激活血小板，使血小板活 化，出现脱颗粒现象，血小板内凝血颗粒相继释放，血小 板内容物浓度降低 在脓毒症早期，MPC较PC值降低得更快，灵敏度更高
感染的现代观点与降钙素原 (PCT）的临床意义
廖晓星
中山大学附属第一医院急诊科
内 容
1 2 3
感染的现代观点
降钙素原（PCT）的相关知识 PCT：感染和脓毒症的标记蛋白 PCT：监测和指导临床抗生素使用
4
全球感染性疾病现状
• WHO(2008,2011)的统计数 据提示：
– 感染是造成人类死亡最重要 的因素 – 约占全球每年总体死亡率的 25.5%(大约1500 万人）
11号染色体上
的单拷贝基因 甲状腺滤泡细胞
降钙素原前体
降钙素原 PCT
降钙素
正常情况下
PCT的生物学特点
• 快速：感染开始后3小时即 可测得，6-12小时后达到 峰值 • 峰值最高可达1000 ng/ml • 半衰期: 接近24 hrs • 几乎不受肾功能状态影响
• 正常情况下，是降钙素的 前体 • 健康人血液中浓度非常低， < 0.05ng/ml。 • 当细菌感染时，PCT可生 成并释放入血液循环
1994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的 动力学特点
• 在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化
PCT
• 快速、高特异性的增长
– 在脓毒症情况下，3-6小 血浆浓度 时即可检测到其水平的
IL-6
CRP
增长
TNF-α
• 快速衰减
– 半衰期约20-24 小时可 以快速反映治疗效果
IL-10
重症感染临床评估、诊断的标志物
理想的标志物应具备以下条件
• • • • • •
检测简便 检测快速，成本低 高特异性和敏感性 反映疾病严重程度 早期准确诊断 反映预后和疗效
寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义
• 多数生物标志物半衰期短，费用昂贵
• 与感染相关的标志物：
• CRP和PCT是目前临床最常用的两种
百度文库
感染
内毒素
脓毒症
SIRS 炎症介质
脓
呼
白细胞 > 12,000 or < 4,000/mm3 or > 10% 非成熟粒细胞 毒 症 = SIRS + 感染 障碍 或组织低灌注 脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液 后低血压
重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能
感染诊断现状：临床诊断方法
• 临床症状和体征：缺乏特异性 • 辅助检查 – 血常规 • 白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反 而不升高，不能客观的反应感染的真实情况 – 胸部影像 • 胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例 • 胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但费用较贵，辐射量大 ，不适用于危重患者 – 微生物学检查 • “金标准” ，耗时长，存在较多假阴性，且到达急诊室的 CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率
• 局部感染
• 局部感染影响全身
• 全身感染 • 病灶不能清除的感染
• 体质异常（高龄、营养 状态差、恶液质等）
A
• 存在复杂因素
• 妊娠期和 哺乳期妇 女
E
• 急诊病人中常 见的特殊人群
B
• 脏器功能障碍及衰 竭
D
C
• 中性粒细胞 缺乏合并感 染
人体
细菌
对抗耐药 抑杀细菌
抗生素
病原微生物的致病机制
PCT发现历史
1983年
• 在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现 PCT，首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来 • 首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系 • 在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点
1993年
1994年
1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者 的首项前瞻性研究
由感染诱发引起的、持续全身性炎症反应失控的临床 综合征
•
败血症（sepsis）：
指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除， 反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状， 也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症
炎症介质的分类与理化作用
功 能 炎症介质种类
组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO 组织胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧 血管通透性升高 代谢产物、P物质、血小板激活因子 C5a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（如 趋化作用 IL-8） 发热 疼痛 组织损伤 细胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、PG PGE2、缓激肽 氧自由基、溶酶体酶、胰蛋白酶、NO
•
介质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏
不充分的机体防御反应
免疫反应不能得到完全动员，防御效率低下
不能充分应激， 有效的防御反应 不能进行
体能进一步消耗，防御效率低下
介质、毒素等，不能在胃肠、肝、肺清除-扩散
进入体循环-远隔脏器受累
过分的机体防御反应
超敏炎性损伤
过分的应激， 防御体系过 度反应
叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页
重症感染时评估指标
动态、连续地评估以下指标：
• • • •
感染相关证据：局部及全身感染征象、病原学； 感染所引起的器官功能改变：呼吸、循环、泌尿、消化、血液等；
临床检测指标：白细胞及分类、CRP、PCT、乳酸等；
影像学评估资料：感染部位相应的征象等