苯佐卡因的合成

苯佐卡因的合成

一、实验目的

1 设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线。

2 熟练掌握蒸馏、抽滤、回流、洗涤、干燥、熔点测定等基本操作。

3 掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订。

二、实验原理

苯佐卡因（Benzocaine ）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲

酸乙酯，化学结构式为：苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；

mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

1、对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺

氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯

2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 还原 对氨基苯甲酸

酯化 对氨基苯甲酸乙酯

3、2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 酯化

对硝基苯甲酸乙酯 还原 对氨基苯甲酸乙酯

[1] 《有机化学实验》奚关根 等编著 华东理工大学出版社

[2] 《有机化学实验与指导》屠树滋 主编 中国医药科技出版社

[3] 《有机化学实验》夏忠英等编著 中国中医药出版社

三、实验方案与安全注意

方法（一） 主反应：

CH 3NO 2Fe/HCl NH 2CH 3NH 2CH 3+ (CH 3CO)2O CH 3

NHCOCH 3 + CH 3COOH

CH 3NHCOCH 3+ 2KMnO 4 + H 2O NHCOCH 3COOH

+ 2MnO 2 +2KOH + H 2O

+ CH 3COOH

NHCOCH 3COOH + CH 3CH 2OH 24NH 2

COOCH 2CH 3

副反应： C O O C 2 H 5 N H 2

COOH

NHCOCH3+ KOH

COOK

NHCOCH3

+ H2O H2SO4

COOH

NHCOCH3

COOK

NHCOCH3

++ KHSO4

步骤：

（1）对甲基苯胺的制备在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸（比重1.19）0.9ml。然后将9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在90℃进行1.5h[1]。还原反应完成后，加入0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法[2]蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析出[3]。

产量：约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44～45℃。

（2）对甲基乙酰苯胺的制备在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙醇-水重结晶[4]。

产量：约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5℃。

（3）对乙酰氨基苯甲酸的制备在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁[5]溶解于350ml水中。在500ml 圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一[6]上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1～2h[7]，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后[8]，加10～15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤[9]。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出[10]。抽滤，滤饼用少量水[11]洗涤后压干，再用红外灯烘干。

产量：约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5℃。

（4）对氨基苯甲酸乙酯的制备[12]在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲酸于13ml 95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸（比重1.84），投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1～1.5h。冷却，加水60ml，再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶[13]。

产量：1～2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。

注解：（1）若还原时间延长（例如放置过夜），产率可明显提高。

（2）水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。

（3）如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195–200℃馏分即为产品。

（4）对甲基乙酰苯胺难溶于水（0。09g/100ml），可溶于醇（8.05g/100ml)，易溶于热醇。

（5）高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：

2KMnO4+H2O 2KOH+2MnO2+3[O]

2KMnO4+3H2SO4 K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O]

由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。

（6）由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。

（7）也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。

（8）氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色。

（9）反应生成的二氧化锰易成水合物（2MnO2.H2O)析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。

（10）滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。

（11）水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。

（12）在本合成方法的4步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。

（13）第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。

方法（二）

（１） 对硝基苯甲酸的制备：

反应：

NO 2

CH 3+ Na 2Cr 2O 7 + 4H 2SO 4

+Cr 2(SO 4)3 + Na 2SO 4 +5H 2O 步骤：本实验采用机械搅拌装置[1] 向该装置的250ml 三口烧瓶中加入6g 研碎的对硝基甲苯、18g 重铬酸钠和22ml 水，开启搅拌器。在滴液漏斗[2]中放30ml 浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20～30分钟[3]）。硫酸加完后，稍冷后再

将烧瓶放在石棉网用小火加热[4]，使反应混合物微微沸腾半小时[5]。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml

冷水[6]，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml 水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml 烧杯中暂存。第一次实验到此为止。

为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解

[7]。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称

重。必要时再用50%乙醇重结晶[8]，可得到浅黄色小针状晶体。

产量：约4g 。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。

注解：（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。

（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。

（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。

（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。

（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。

（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。

CH 3NO 2

2COOH NO 2NO 2COOC 2H 5NO 2COOC 2H 5COOC 2H 5NH 2H 2SO 424Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O H 2O H 2O Fe Fe 3O 4++++++++C 2H 5OH ++