血液净化中的抗凝问题

LWMH对鱼精蛋白的中和指数
LMWH在药物过量时引起的凝血时间延长也可以被鱼精 蛋白中和，但只能中和抗Ⅹa因子活性的25％-50％， 而且每一种LMWH都有其特定的鱼精蛋白中和指数
LMWH 克赛 希弗全 抗Ⅹa：抗Ⅱa 4：1 2：1 分子量 （道尔顿） 4200 （3500-5500） 4500 （3300-6000） 5000 （2000-9000） 半衰期 （分） 180-240 360 规格 4000IU/0.4ml 3200IU/0.3ml 4250IU/0.4ml 6400IU/0.6ml 2500IU/0.2ml 5000IU/0.2ml 7000IU/0.3ml 3075IU/0.3ml 4100IU/0.4ml 6150IU/0.6ml 鱼精蛋白 中和指数 40mg 18mg 24mg 36mg 25mg 50mg 75mg 18mg 24mg 36mg
右
四、低分子肝素化法
ERA-EDTA（欧洲肾脏协会-欧洲血透和移植 协会） 指南明确指出:
“LMWH安全性良好、疗效可靠、使用方便， LMWH比普通肝素更适宜血透”
肝素和 LMWH的抗凝机制

肝素是通过凝血过程的多个环节而发挥作用 LMWH的抗Ⅹa活性仅占其药理作用的20％-30％ 70％-80％的药理作用为非AT-Ⅲ的介导作用，如调节血管内皮细胞、释放内源性组
阿加曲班80年代最早在日本使用，2004年获得美国FDA批准，成为HITTS治疗 的首选。诺保思泰（进口）、达贝（国产）均属此类药品。 由肝代谢，半衰期大约在l8～40min之间。 不论有无负荷剂量，阿加曲班对APTT和ACT呈现剂量、浓度依赖性影响。 实现短暂效应，达峰时间1～3h。停用后APTT和ACT的值迅速回到基础值。
Comparison of aPTT and Ecarin Clotting Time for Monitoring of rHirudin Therapy


In patients receiving CVVHDF with one of two different doses of r-hirudin (1 mg/hr versus 2 mg/hr), there was no difference in aPTT ( p < 0.77) but a significant difference in ECT ( p < 0.001). The correlation between r-hirudin dose and ECT was r = 0.654 ( p < 0.0001). r-Hirudin was safe and effective ECT seems to be superior to aPTT for monitoring rhirudin therapy because it correlates better with the concentrations of r-hirudin.
引起骨质疏松的副作 用较小
具有良性降脂作用





细胞保护作用
对血小板影响小
五、体外肝素化法

围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量550u/kg/h

透析器后输入鱼精蛋白拮抗
(0.75~1.5) 体外循环凝血时间延长30min， APTT、WBPTT延长50~80%


体内凝血时间：不延长

Susan M 在2008年Anticoagulation in acute blood purification for acute renal failure in critical care（65adult）
5 药物作用时间短，且局限于滤器内
6 监测简便易行，适合床边使用
7 长期使用无全身副作用 8 可有相应的拮抗药
各种抗凝法的比较
方法
全身 普通肝素 低分子肝素 局部 肝素化+鱼精蛋白 中和 枸橼酸 前列腺环素+（低 剂量肝素） 无肝素 盐水冲洗
优点
抗凝良好 降低血小板减 少症 减少出血 出血危险最少 降低出血危险
织因子途径抑制物(TFPI)和组织型纤维溶解酶原激活剂(t-PA)等
LMWH药代动力学和药理作用

平均4000—8000道尔顿为标准制备 每一种LMWH之间都存在分子量及结构的差异 每一种LMWH都具有其个体特征以及剂量、时 间依赖性的抗血栓、抗凝作用和出血的副作 用
LMWH药代动力学和药理作用
六、无肝素透析

含肝素5000u/L的生理盐水预冲透析器及管 路10-15min 血流量保持在250-300ml/min 每隔15-30min用100-200ml生理盐水冲洗透 析器，同时关闭血液通路，提高跨膜压 HD中避免血液管道中输血


无肝素透析适应症
①心包炎
②近期外科手术，有出血风险

RCA 输注方法
从动脉端输入枸橼酸钠(速率约3%～7%的血流量)，或按 浓度配入置换液制成含枸橼酸的前稀释置换液。 从静脉回心端以氯化钙或葡萄糖酸钙补入，或配制含钙 透析液，或按一定钙/镁浓度随后稀释液置换液输入。
肝素抗凝与RCA抗凝方法中滤器 使用寿命的比较
DTI，抗凝的新思路
直接凝血酶抑制剂 Direct-acting thrombin inhibitor，DTI

阿加曲班（argatroban）
阿加曲班是由L一精氨酸衍化 而成的小分子化合物，结构 式包含精氨酸、哌啶、喹啉 的三脚架结构。 与凝血酶的活性部位呈立体 性结合，快速、选择性、可 逆性的阻断凝血酶的催化位 点及非极性区，从而抑制凝 血酶导致纤维蛋白生成、血 小板聚集以及血管收缩。

阿加曲班（argatroban）
④肝素管路上的夹子未打开
⑤给首剂量后全身肝素化时间不足
血管通路 ①穿刺针或导管未支位置不佳或凝血引起血容量不足 ②穿刺针或止血带位置不佳引起管路再循环 ③由于血流量不足或机器报警而频繁中断血流
理想的抗凝剂的特点
1 用量小，维持体外循环有效时间长 2 不影响血滤器膜的生物相容性 3 抗血栓作用强
4 出血危险小
血液净化中的抗凝问题
中山医院急诊科 张亚平
最新2010欧洲血液透析指南解读 --血液透析与抗凝
为防止凝血，血液透析过程须使用抗凝/抗
血栓形成药物。
选择透析器时应考虑透析器的促凝血特性。
（证据水平：B级）
指南--无出血倾向患者HD抗凝
无出血倾向患者透析抗凝可采用普通肝素或低 分子量肝素。（证据水平：A级） 与普通肝素比较，低分子肝素更安全（证据水 平：A级）、便于使用（证据水平：C级）且治 疗效果相当（证据水平：A级） 低分子肝素其他优点包括：改善脂质代谢（证 据水平：B级）、减少高钾血症（证据水平：B 级）和减少透析失血（证据水平：C级）
Intensive Care Med January 2002 vol. 17 no. 1 34-40

比伐卢定（bivahirudin）
水蛭素衍生物片断，分子量2180d，半衰 期 25min。2000年获FDA批准在美国上市。 无论凝血酶处于血液循环中还是已与血栓 结合，本品均可与其催化位点和阴离子结 合位点（底物识别位点）发生特异性结合， 从而直接抑制凝血酶的活性。但凝血酶又 可使本品失活，故反应是短暂可逆的。 免疫原性较小。
法安明
2：1
119-139
速碧林
3.2：1
4500 （2000-8000）
132-162
给药方法

一次给予即在血液透析开始前由动脉端或静脉端
一次性注射LMWH需要量

分次给予是在透析开始前由动脉端或静脉端给予 一个首次量，再静脉连续输注所需的维持量 有出血倾向的患者最好分次给药，以保持抗Ⅹa活 性和APTT的稳定
二、小剂量肝素化法
透析开始负荷量0.1-0.2mg/Kg 随后0.2mg/（hKg）连续注入，直至血液
透析结束
出血危险性低于全身肝素化
三、边缘肝素化法
首量0.5-0.7mg/Kg，从静脉端注入体内 自动注射泵5-7mg/h 保持凝血时间30min以上，或APTT100s左

指南--出血倾向患者HD抗凝
出血倾向患者应避免全身肝素化抗凝，
可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗 管路/滤器或采用局部枸橼酸抗凝。 因增加透析后出血危险，不推荐局部肝 素化抗凝。 （证据水平：A级）
指南--肝素诱导血小板减少症
HIT患者可采用水蛭素、枸橼酸或肝素类似
物抗凝。
（证据水平：A级）
直接凝血酶抑制剂，比如：
重组水蛭素（
Recombinant hirudin ）、 阿加曲班（ Argatroban ）等。
重组水蛭素 （recombinant-hirudin）

分子量6980d，半衰期60-100min，无尿患者延长至50小 时。能够不可逆的抑制游离或结合的凝血酶，与肝素/PF4 无交叉反应。

与血浆蛋白，清除慢，属于非剂量依赖性清 除
半衰期长，一次给药基本可满足透析要求


抗栓作用明显强于抗凝作用，一般抗Xa与抗 Ⅱa的比例为2-4:1；故出血的危险性减小
LMWH具有明显的抗血栓作用
与AT-Ⅲ结合后只抑制Ⅹa因子 与Ⅹa因子前凝血酶原复合物的磷脂结合后， 对Ⅹa因子的抑制增强 LMWH能引起血管内皮细胞释放TFPI、t-PA
两 个 方 面
凝血机制
抗凝机制 血管壁（vessel wall）
四 个 因 素
血小板（platelet）
凝血系统（coagulation system） 抗凝及纤溶系统（anticoagulation and fibrinolytic）