固体分散体

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（1）湿润与增溶作用
2. 载体的作用
（2）抑晶作用
氢键作用，络合作用或粘性增大作用 药物分子沿PVP链以氢键形成结合 溶出速率大小顺序是PVPK15> PVPK30> PVPK60
（3）对分散体系的稳定作用
磺胺异恶唑与PVP 1:4 → 药物分散性好，溶出快 10:1 → 分散性差，药物溶出较差。
spraying nozzle (0.8mm)
exhaustive air tube
drying chamber
powder filter control panel cyclone
collector
BUCHI 191
（五）研磨法
将药物与载体混合后，强力而持久地研磨一定 时间，使药物与载体以氢键结合形成固体分散体。 不需要溶剂； 研磨时间因药物而易； 需用载体比例大，适用于小剂量药物。
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（六）热熔挤出法
四、固体分散体的分类
（一）按释药特征分类
1、速释型 亲水性载体材料——难溶性药物 药物溶出快，吸收好，生物利用度高。 2、缓释、控释型 以水不溶性或脂溶性载体材料制备 网状骨架结构中 一级过程，Higuchi过程和零级过程。 3、肠溶型 肠溶性材料为载体
Christian Leuner, et al. Eur J Pharm Biopharm. 50 (2000) 47-60
常用的载体材料: PVP、MC、半乳糖、甘露醇 常用的有机溶剂: 乙醇、丙酮、氯仿等; 适用于对热不稳定的药物，或易挥发性的药物; 成本高，难以除尽，药物重结晶而降低分散度; 分散度随使用的有机溶剂不同而变化。 螺内酯‐PVP 溶出速率：乙醇 〉乙腈 〉氯仿
（五）溶剂‐喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后经喷雾或 冷冻干燥，除尽溶剂即得。 溶剂喷雾干燥法——适于大规模生产，效率 高，常用溶剂有C1–C4的低级醇或混合物。 溶剂冷冻干燥法——适于对热不稳定的药物， 制得的固体分散体稳定性、分散性均优于喷雾干 燥法，但工艺耗时耗能，成本高。
老化、载药量低
二、载体材料
无毒、无致癌性 不与药物发生化学反应 不影响主药的化学稳定性 不影响药物的药效与含量检测 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得
1、水溶性载体材料
第一代：以结晶性材料尿素、糖类为载体的固 体分散体； 第二代：以聚合物材料聚乙二醇类、聚乙烯吡 咯烷酮类、纤维素类等为载体的固体分散体； 第三代：以表面活性剂、聚合物联用、聚合物 与表面活性剂联用为载体的固体分散体。
PEG类（1000‐20000）
良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂 药物以分子状态存在 最常用：PEG4000或PEG6000 添加聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯调整熔点
PVP
无定形高分子化合物，无毒、熔点较高 对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂 对许多药物有较强的抑晶作用， 成品对湿稳定性差 PVPk15（Mav约1000）、 PVPk30（Mav约4000） PVPk90（Mav约360,000）
A.
100
B. 120
SV 1/2.0 1/2.1 1/2.2 1/2.3 1/2.4 1/2.5 1/2.6 1/2.7 1/2.8 1/2.9 1/3.0 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 Time/min 40 50
Accumulative dissolution percent/%
辛伐他汀
1、溶出
100 C u m u la tiv e p e r c e n t d isso lu te d % pure drug 80 60 40 20 0 0 10 20 30 t/min 40 50 60 PM4/1 PM6/1 SD2/1 SD3/1 SD4/1 SD5/1 SD6/1
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药物必须以分子、离子状态溶出后，才能
在吸收部位吸收
固体分散技术
卢 懿 51980084 toluyi@163.com
BCS分类系统 I(易溶,易吸收) II（难溶，易吸收） III(易溶,难吸收) IV（难溶，难吸收）
易溶性药物 难溶性药物
迅速溶出 溶出为限速过程
难溶性药物的增溶是十分重要的研究课题！
尿素为载体材料， 熔融法制备磺胺噻唑固体分散体， 吸收及排泄均比磺胺噻唑明显加快； 1963——Levy等制得分子分散的固体分散体 溶出速率更高，也更易吸收。
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一、概念
固体分散体——药物高度分散 在载体中 形成的固体混合物。 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 分子 水溶性 延缓或控制药物释放 胶态 难溶性 微晶 控制药物于小肠释放 肠溶性 无定形 延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良气味与刺激性 液体药物固体化
（2） 胶态、无定型或微晶态分散
高能状态 PVP、MC、Eudragit L 扩散能力强，溶解度大，溶出快， *硝苯地平/Eudragit L（1：3） 无定型状态分散 体内AUC0~6h比原药（微粉）高6.5倍。 分散状态与药物相对含量有关 倍他米松 <3% → 4%~30% → 30%~70% → >70% 分子 → 微晶 → 渐变无定型 → 均匀无定型
五、固体分散体的速效和缓效原理
（一）速效原理
1. 药物的高度分散性 药物可以分子状态、高能状态、胶体状态、 微晶状态分散于载体中，构成一种均匀的高度 分散体系，从而增加难溶性药物的溶出速率和 吸收速率，这是固体分散体产生速效作用主要 原因。
（1）分子状态分散
PEG类 → 螺状链 → 填充型固体溶液 10%吲哚美辛的PEG6000（1:9）的固体分散体比 原药的溶出速率大10倍。
适用于对热稳定药物； 熔点低、不溶于有机溶剂的材料 ——PEG、枸橼酸、糖类
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（二）溶剂法
——共沉淀法或共蒸发法
（三）溶剂‐熔融法
适用于小剂量（50 mg以下）药物的制备。 液体药物，如鱼肝油、维生素A、D等 有机溶剂通常在5%~10%（g/g）； 凡适用于熔融法的载体材料； 充分搅拌均匀，防止药物析出结晶。
>5% !!
置换型——药物分子置换载体晶格中的载体分子。15% 填充型 ——当药物与载体的晶格与形状相似时，而药 物分子小于载体分子达1/5时，药物可填充于载体分子的 空隙内构成填充型固体溶液。
部分互溶固体分散体相图
置换型
填充型
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
无定形物
3、其它
偏晶态 分子复合物 固态表面分散体
灰黄霉素/枸橼酸--第一个 尿素/糖类 有机聚合物—PEG, PVP (目前最常用)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 Time/min 40 50
Accumulative dissolution percent/%
90
SV 1/3.0 1/3.1 1/3.2 1/3.3 1/3.4 1/3.5 1/3.6 1/3.7 1/3.8 1/3.9 1/4.0
脂质类
胆固醇、 β 骨甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等。 常采用熔融法制备。 明显的缓释特征，脂质含量越高，释药 速度越慢。 加入乳糖、PVP等水溶性物质及去氧胆 酸、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂，可改 善载体的润湿性，提高药物从载体中的释 放速率。
3、肠溶性载体材料
纤维素类
Drug-control
Transient state
Polymer-control
水飞蓟素
兰索拉唑
Higuchi, W.I., et al., 1965. J. Pharm. Sci. 54, 1405–1410. D.Q.M. Craig / Int J Pharms 231 (2002) 131–144
糖类与醇类 水溶性强、毒性小
同药物以氢键结合生成固体分散体 适用于剂量小、熔点高的药物 右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇
聚丙烯酸树脂
Eudragit E、Eudragit RL和Eudragit RS
胃中溶胀，肠液中不溶 共沉淀法制备、缓释作用 加入水溶性高分子聚合物PVP等可增加 药物的穿透性，调节药物的释放速度。 制备缓释作用固体分散体的优质载体。
完全互溶 —— 药物与载体的分子量相近，晶格相 似时，二者可以任何比例互溶。奈/β‐奈酚 不能增大药物的溶出速度
物理混合物，不能或很少能形成固体溶液 溶出速率提高—基础。
部分互溶 —— 药物与载体可以互溶，但各自在另 一组分中的溶解有限的时候，即可形成部分互溶型固 体溶液。
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药物在载体中分散状态:
Int J Pharm, 69 (1991) 53-62
（二）缓释原理
疏水性、肠溶性或脂质类载体材料 网状骨架结构 药物通过网状结构慢速扩散而溶出
六、固体分散体的物相鉴定 ‐‐小丸上样
硫酸奎尼丁/EC，30 min内释药仅66.3％。而同时间物理混合 物的释放达94％； 布洛芬/Eudragit ，5 h释药50％，8 h释药才达完全。而同剂 量布洛芬普通片剂5 h释药量已基本完全。 用 HPMCP为载体，采用喷雾干燥法制得的硝苯地平肠溶固体 分散体，药物在人工胃液中不溶，而在人工肠液中溶出，释药 时间延长。
表面活性剂类
大多含聚氧乙烯基 溶于水或有机溶剂、载药量大 蒸发过程中可阻滞药物产生结晶 理想的速效载体材料 常用的有poloxamer 188
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有机酸类
易溶于水而不溶于有机溶剂 不适用于对酸敏感的药物 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸
2、难溶性载体材料
纤维素——EC
不溶于水，溶于有机溶剂， 制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂，常以 溶剂法制备。 药物的释放受载体的控制，使药物缓慢的从 载体中释放出来，达到缓释的效果。 加入PEG、PVP等水溶性物质作为致孔剂， 可调节释药速度，制成按零级释放的固体分散 体。
Sun Ningyun, Wei Xiuli, Wu Baojian, Chen Jian, Lu Yi, Wu Wei *. Enhanced dissolution of silymarin/polyvinylpyrrolidone solid dispersion pellets prepared by a one‐step fluid‐bed coating technique. Powd Tech 2007,179:196‐204. Zhang Xingwang, Sun Ningyun, Wu Baojian, Lu Yi*, Guan Tianzheng, Wu Wei*. Physical characterization of lansoprazole/PVP solid dispersion prepared by fluid‐ bed coating technique. Powd Tech 2007, in press, doi: 10.1016/j.powtec.2007.07.011
溶出速率方程(Noyes-Whitney方程)
dC kS (C s C ) / h dt
C Cs
Cs>>C 比表面积增加
core
dC kSC s / h dt
1961——Sekiguchi最早提出
提高药物的分散度是提高溶出速率的最重
要手段之一 研磨 气流粉碎 固体分散技术
CAP、HPMCP（HP50和HP55）、CMEC 缓释和肠溶的双重作用
三、制备方法
（一）熔融法
迅速冷却固化—关键！ 放置一定温度下
PEG类——室温干燥器内放置数日 灰黄霉素—枸橼酸——37℃放置多天。
聚丙烯酸树酯
Ⅱ号（Eudragit L） —— pH6以上 Ⅲ号（Eudragit S） —— pH7以上 乙醇为常用溶剂 混合使用 —— 肠溶作用。
（二）按分散状态分类
低共熔混合物 固体溶液 其它类型
1、简单低共熔混合物
药物与载体以低共熔物的比例混合共熔，熔 融体冷却到达低共熔温度时，药物与载体同时生 成晶核，二者的分子向各自的晶核扩散而长大， 但又相互抑制增长，而以微晶的形式析出形成低 共熔混合物。
2、固体溶液
固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的 均相体系称为固体溶液。 药物与载体的互溶性: