药物制剂的稳定性全解

含有酚羟基的药物，
肾上腺素、左旋多巴、
含有烯醇基，
如Vc
吗啡、水杨酸钠
三、其它反应
1、异构化
光学异构化
差向异构化
几何异构化
外消旋化作用
左旋、右旋、
存在多个不对称
碳原子基团
反式和顺式
几何异构化
消旋
发生异构化
三、其它反应

聚合
多个分子结合在一起形成

脱羧
脱羧，形成氨基酚
复杂分子的过程，一般生
成聚合物， 如，氨苄西林
通过高温、高湿、强光等强烈条件
考察药物（原料）和制剂的稳定情况
评价因素对药物稳定性的影响
为制备、包装、贮存提供依据
在影响因素试验中，均采用去包装进行
影响因素试验为新药申报工作所要求
一、影响因素试验
1、高温试验
2、高湿试验
3、光照试验
一、影响因素试验
1、高温试验
将供试品一批于60℃条件下放置，
于第5、10天取样测定，
第三节 制剂中药物的化学降解途径
常见的降解途径 主要有：
水解
氧化
其次：


异构化（光、几何异构化）
聚合
脱羧
一、水解
1、酯类药物
广义酸碱催化水解反应 盐酸普鲁卡因
酯 生成
酸 +醇
2、酰胺类药物
氯霉素 青霉素和头孢菌素 巴比妥类
酰胺 生成 酸+胺
3、其它类药物
二、氧化
存在电子来自百度文库失现象
主要有： 酚类药物 烯醇类药物
一、研究药物制剂稳定性的意义
稳 定 性 结 构 变 化 指制剂中药物的化学稳定性
药效
安全
？
一、研究药物制剂稳定性的意义
生 产
若产品稳定性出现问题 制剂生产已进入机械化
则会造成巨大的损失
一、研究药物制剂稳定性的意义
原料药 新 药 研 究 稳定性 研究
制剂
提供
申报资料
一、研究药物制剂稳定性的意义
一、处方因素
（二）、广义酸碱催化的影响 广义酸碱，主要针对缓冲盐， 如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 研究方法同上
一、处方因素
（三）、溶剂的影响
溶剂，主要针对非水溶剂，
如：乙醇、丙二醇、甘油等 研究方法同上
一、处方因素
（四）、离子强度的影响
离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐，
如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 研究方法同上
一、处方因素
（五）、其它赋形剂的影响 赋形剂的种类
赋形剂的规格
二、外界因素 对药物制剂稳定性的影响和解决方法

外界因素
温度 光线 空气（氧） 湿度和水分 包装材料
二、外界因素
（一）、温度的影响 考察温度对稳定性的影响 主要考虑何时需要温度： 溶解
乳化
灭菌
保存
二、外界因素
（二）、光线的影响 考察光线对稳定性的影响 主要考虑何时需要见光： 制备
dC k0 dt
dC kC dt
C C0 k0t
kt lg C lg C0 2.303
一、反应级数
几 个 重 要 的 概 念 t1/2：半衰期， 反应物消耗一半所需要的时间 t0.9，降解10%药物所需要的时间 描 述 药 物 降 解 速 度 的 重 要 指 标
（一）、改变剂型 1、液体制剂 固体制剂
2、微囊、包合物保护
3、改变制备工艺
（二）、改变药物
合成原料药物 成盐
第五节 药物稳定性试验方法
药物稳定性的试验方法 影响因素试验 加速试验
长期留样试验
一批样品
一定规模
三批样品
一定规模
三批样品
一定规模
去包装
带包装
带包装
一、影响因素试验
影响因素试验(强化试验stress testing)
检查
保存
包装
二、外界因素
（三）、空气（氧）的影响 考察空气（氧）对稳定性的影响 主要考虑如何除氧： 溶液
空气
包装
加入适量抗氧剂
二、外界因素
（四）、金属离子（非处方中加入）的影响 考察金属离子对稳定性的影响 考虑带入金属离子的步骤： 原辅料、溶剂中 容器、用具中 考虑添加金属离子络合剂 EDTA-Na
二、外界因素
（五）、湿度和水份的影响 考察湿度和水份对稳定性的影响 主要针对固体制剂， 考虑原辅料、空气中 采用：干燥、密闭包装等
二、外界因素
（六）、包装材料的影响 考察包装材料对稳定性的影响 包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等 需从： 美观、经济、稳定等方面 考察包装材料的使用
三、其它方法
一、反应级数
零级反应
t0.9
一级反应
t0.9
0.1C k0
t0.9
0.1054 k
二、Arrhenius经验公式
Arrhenius经验公式是描述：
反应速度常数 与 温度 之间的关系
k Ae
E / RT
E lg k lg A 2.303RT
k2 E 1 1 lg ( ) k1 2.303R T2 T1
如，氨基水杨酸钠
第四节 影响药物制剂降解的因素

影响药物制剂降解的因素有：
处方因素
外界因素
一、处方因素
对药物稳定性的影响和解决方法

处方因素，
制剂中除主药以外所有的添加物
及其所产生的影响。
如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。
一、处方因素
（一）、pH的影响
对绝大多数药物溶液而言， pH均影响药物的稳定性， 研究寻找出稳定的pH值， 即选择不同的pH进行考察， 找出在该pH下药物溶液最稳定
生物学稳定性
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
研究药物稳定性基本方法和原理的基础
以单位时间内浓度的变化（速度）
化 学 动 力 学
作为评价的依据
以确定的反应方程进行描述，
一、反应级数
基 本 方 程
dC n kC dt
C：反应物浓度
k：反应速度常数
n：反应级数
一、反应级数
零级方程 一级（伪一级）方程
药物制剂稳定性的问题存在于：

各个剂型 制剂之中 溶液状态下，各种反应加速； 注射剂直接注入人体， 若产生有毒性物质， 则影响更大。
液体制剂
以及
注射剂
表现的更为严重
二、药物制剂稳定性研究的范围

物理 化学 生物学
稳 定 性


二、药物制剂稳定性研究的范围
物理稳定性 制剂外观的变化， 如液体制剂的色泽、沉降等 药物本身的反应，出现结构的变化 化学稳定性 对含量、杂质的影响 制剂受微生物、细菌等的污染，如 染菌
与0天的结果相比较。 若出现明显变化，如含量下降5% 将供试品于40℃条件下放置，进行实验 若无变化，不再进行40 ℃条件下的实验
药物制剂的稳定性
张烜 北京大学 药剂教研室
药物制剂的稳定性
第一节 概述
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径
第四节 影响药物制剂降解的因素
第五节 药物稳定性试验方法
第一节 概
述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药 物 制 剂 的 基 本 要 求
有效性
安全性
稳定性 可接受性