生化遗传病

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Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织 中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流 产或出生后不久死亡。
患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍 型杂合子(- -/+ +)。
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HbH 病
♣ HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白
链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Bart‘s达20％或更高。Hb Bart’s和Hb H(β4)沉淀形成 包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄
疸和肝脾肿大。
♣ 亲代分别为α地1(- -)和α地2(+ -)携带者。
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标准型α地中海贫血
♣ α珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个α基因丧 失功能，有轻度小细胞性贫血。 ♣ 基因型：为α地1杂合子(- -／++)(东方人)，或α 地2纯合子(+ -／+ -) (黑人)。
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(4) 融合基因(fusion gene)
融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成 的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引 发不等交换的结果。 49／１０２ 2018/4/28 backBiblioteka 第二节先天性代谢病
一、先天性代谢缺陷的规律
二、糖代谢缺陷
三、氨基酸代谢缺陷 四、核酸代谢缺陷
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广东地区地中海贫血情况
• 广东全省统计的α地贫占7.3%，β地 贫占1.83%～3.36%，合计10%
• 广州的地中海贫血患儿轻、重型患者 高达10％至20％，而重症患者真正获 得干细胞移植的仅为10％至15％。更 多的患儿得靠每隔三、四周就得输一 次，每月费用高达2000至3000元。
♣ 杂合子 (ααβAβS) 无临床症状，但在氧分 压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性 状(sickle cell trait)。
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又称遗传性高铁血红蛋白症 （AD），是由于取代的氨基酸占
据了血红素Fe原子的配基位置，使
Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了 血红素与氧结合的能力，导致组织 缺氧，呈现紫绀症状 。
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地贫高发区
• 每 年 ， 世 界 上 有 十 萬 個 患 有 重 型 地 中 海 貧 血 症 的 兒 童 出 生 。 • 是我国以广东、广西为主的南方地区最有影响的遗传性 疾病之一 • 广西是中国地中海贫血发病率最高的省区，地中海贫血 基因携带者占人口比例的16．47％，医疗机构近年对广 西近40个县10多万中小学生及幼儿园孩子抽样调查发现， 地中海贫血基因携带者高达20％。
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(1)α基因簇
α基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个
氨基酸残基的类α珠蛋白肽链。
ζ2 Ψζ1 Ψζ2 包括 Ψα1 α2 α1
2个 基因, 1个 基因
(2)β基因簇
β基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成 含146个氨基酸残基的类β珠蛋白肽链。
α地1(α-thal1)：16号染色体上的2个α基因均缺失或丧失 功能。 α地2(α-thal2)：16号染色体上的2个α基因中有1个缺失 或丧失功能。
基因缺失 正常基因
临床分型 ♣ 根据丧失功能的α基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型α地中海贫血(+ -/+ -) 静止型α地中海贫血(++/+-)
胎儿期：
Hb F(α2γ2)
成人期：
Hb A(α2 β 2) Hb A2(α2 δ 2) 微量HbF
↑
二、异常血红蛋白
1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致
珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。 镰状细胞血红蛋白（HbS） 血红蛋白M 血红蛋白H 不稳定血红蛋白
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1.定义：由于珠蛋白β链第6位由谷氨酸→缬氨酸，血
红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。
结晶化的血红蛋白硬度大， 造成红细胞膜损伤→膜破裂 →溶血性贫血。 镰化的红细胞造成血管阻塞 →各种阻塞性反应症状。
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2. 临床症状
♣ 纯合子 (ααβSβS) 症状严重，可产生血管 阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重 溶血性贫血及肝脾肿大等。
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结构蛋白异常病可分为：
血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
酶蛋白异常病可分为：
氨基酸代谢病 糖代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
大多为AR，少数为XR，极少数为AD
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第一节 血红蛋白病
√血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 √ 异常血红蛋白 √ 地中海贫血 √ 血红蛋白疾病发生的分子机制
(－/－)
临床类型
重型β 地中海贫血 轻型β 地中海贫血 中间型β 地中海贫血
β＋
(－/＋)
β ＋表达量低
(＋/＋)
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1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血
• 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。
• 基因型：0纯合子(－/－)
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根据疾病发生原因不同，分为： ♣ 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)：
基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性 疾病。 Garrod(1899) ♣ 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结 构蛋白异常形成的疾病。 Pauling(1949)
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三、地中海贫血
定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽 链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。
类 α链 类 β链 不平衡 地中海贫血 （地贫）
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与异常血红蛋 白病的区别？ 23／１０２
地中海贫血 地中海贫血分类
1. 按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果：
①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。
②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
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例：①HbS(β6谷→缬)； DNA …ACT CCT GAG GAG…… Hb A
4
5 6 7 苏 脯 谷 谷
DNA …ACT CCT GTG GAG…… Hb S
DNA …ACT CCT AAG GAG… …Hb C
赖 缬
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(2) 密码子缺失或插入
密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3 的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。 Hb Lyon：β链第17~18位两个密码子缺失，丢 失了赖氨酸和缬氨酸。 Hb Grady：α基因插入9个碱基，116~118位增 加了谷-苯丙-苏三个氨基酸残基。
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静止型α地中海贫血
1个α基因丧失功能(++／+ -)，有正常血象，可无临 床症状。
a0地贫 α地贫 a+地贫
Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 Hb H病 标准型α地中海贫血 静止型α地中海贫血 AD
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遗传方式 ？
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杂合子有症状
遗传类型 β0
• 湛江地区是地中海贫血的高发区。
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四、血红蛋白疾病发生的分子机制
• 基因突变→氨基酸组成(结构)改变 (或基因表 达量改变)→血红蛋白功能改变。 • 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
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(1) 单个碱基置换
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细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅—低 色素性小细胞性溶血性贫血。
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临床症状：患婴出生正
常，半周岁时发生严重小
细胞性溶血性贫血。 特殊面容：大头、颧骨突 出，塌鼻梁、眼距过宽和 面浮肿。 患儿因骨髓外造血发生肝 脾肿大。
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(3) 移码突变 (frame-shift)
移码突变：指基因缺失或插入1或2个碱基时，导 致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成 新的三联密码而发生移码。
如Hb tak：β链第146～147位密码子(CAC～
UAA)之间插入了AC，使UAA(终止密码)变成
ACU(苏氨酸)，肽链延长到157个氨基酸。
2. 血红蛋白的分子结构
血红素
每一亚单位由一条珠蛋白肽 链和一个血红素辅基构成。
珠蛋白肽链 构成 组成 血红蛋白 亚单位×4 血红素辅基
1个血红素(heme)辅 基
每个亚单位 1 条珠蛋白 ( globin)肽链
α：141个氨基酸 β：146个氨基酸 δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者 γ Aγ：为丙氨酸者 ε ζ
α地中海贫血:α链缺少 β地中海贫血:β链缺少
γ地中海贫血: γ链缺少
δ地中海贫血:δ链缺少
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2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为： 完全缺失型(α0 或β0)：α或β链完全缺如。 部分缺失型(α+ 或β+): α或β链减少。
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遗传分型 根据每条16号染色体α 基因缺失数目分为：
生 化 遗 传 学
生化遗传学 (biochemical genetics)：
用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从 而阐明基因的基本功能及其表达过程的一 个遗传学分支学科。
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生化遗传病
定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和
功能异常所引发的疾病称生化遗传病。
ε
Gγ
包括
Aγ
ψβ δ β
136-甘氨酸
136-丙氨酸
正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由 不同的α链和非α链组成。
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各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现， 并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成 呈严格的消长过程。
胚胎期：
Hb GowerI(ζ2ε2) Hb GowerII(α2ε2) Hb Protland(ζ2γ2)
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治疗
• 患者必须定期输血以维持 生存。
• 50％于35岁前死于传统输
血导致铁过量急性中毒。
• 应用铁螯合剂(去铁胺等)治
疗铁中毒延长生命。
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2．轻型 地中海贫血
♣ β+地中海贫血：即β珠蛋白生成障碍性贫血性 状，受累者为β地杂合子(-/+)，通常仅有轻度 贫血，但无明显临床症状。约半数病例有轻~ 中度脾肿大。
四 个
4个血红素辅基 四聚体
4条珠蛋白肽链
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2条α链(α或ζ) 2条非α链 (β或10 ε、 δ、Gγ、Aγ) ／１０２
1.珠蛋白(肽链)可分为两类： α 链(类α 链)：α ζ 非α 链(类β 链)：β δ Gγ Aγ ε
由两条α链和两条非α链组成四聚体。 2.α链和非α链由两个不同的基因簇编码。
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标准型α 地中海贫血
静止型α 地中海贫 2018/4/28 血
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Hb Bart 胎儿水肿综合征
♣ Hydrops fetalis syndrome:α0 珠蛋白生成障碍 性贫血。患者4个α基因均丧失功能(- -/- -)，无α 珠蛋白链合成。 ♣ 患者血红蛋白80%以上为4条γ链构成的 HbBart’s(γ4 )，其余为HbH(β4)。
血红蛋白病 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的 疾病。可分为两类： 常异血红蛋白病：珠蛋白肽链分子结构异常或 生成异常Hb 地中海贫血：珠蛋白肽链生成量不足或完全缺 失
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一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有 色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四 聚体。 色素: 血红素(heme) 蛋白质: 珠蛋白(globin)
20世纪初英国医生 Garrod最早研究了尿 黑酸尿症、白化症、胱氨酸尿症和戊糖尿 症 — 先 天 性 代 谢 缺 陷 (inborn errors of metabolism)。 至今已发现数千种由于遗传性酶缺乏所 引起的先天性代谢病，大多是 AR 遗传病， 少数是XR遗传病。