拟肾上腺素药

Adrenaline的代谢过程
OH
H
HO
N
HO
MAO OH
HO CHO
HO
COMT COMT
AD
HO AR
HO
OH COOH
CH3O COMT
HO
OH HO
CH2OH HO
COMT
CH3O HO
CH3O HO
OH H N
MAO OH CHO
OH AD
COOH
AR
CH3O HO
OH CH2OH
5、作用
OH HO
NH2
HO
多巴胺 Dopamine
HO
(R)(-) -去甲肾上腺素 (L) (R)(-) -Norepinephrine (L)
N-Methyl4 transterase
HO
OH H N
HO
(R)(-) -肾上腺素 (L) (R)(-) -Adrenalin (L)
二、合成拟肾上腺素药
▪ α受体激动剂 升压、抗休克 去甲肾上腺素、甲氧明、去氧肾上腺素、间羟胺
OH H N .HCl
1、结构与化学名
▪ （1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 ▪ （1R，2S）-2-methylamino-1-
phenylpropan-1-ol hydrochloride
OH H
2N 1
.HCl
结构特点
（与肾上腺素类药物相比）
苯环无酚羟基
OH
H
HO
N
HO
OH H N .HCl
邻 苯
HO
二
酚 HO
▪拟交感胺 ▪儿茶酚胺
1-羟基
OH H N
*
苯乙胺
光学活性
2、合成
HO HO HO HO
HO HO
HO POCl3,ClCH2COOH
O H N .HCl
HO HO
H2/Pd-C
OH H
*N
HO d-(CHOHCOOH)2
R,S
O Cl CH3NH2,HCl
OH H N .HCl NH3
OH
H
HO
N
HO R(-)-Adrenaline
3、理化性质
▪ 光学活性 ▪ 氧化反应 ▪ 酸碱性 ▪ 消旋化
HO
HO
OH H N
1）光学活性
▪ R（-）活性强，药用左旋体 ▪ 左旋体活性比右旋体约强12倍
–消旋体的活性只有左旋体的一半
HO
消旋化导致活性降低 HO
OH H N
R
光学异构体与受体结合
▪ 同时具有较强的a和β受体的兴奋作用
–用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的 急救
–可制止鼻粘膜和牙龈出血 –与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少
手术部位的出血
6、相似的拟肾上腺素药物
去甲肾上腺素
去氧肾上腺素
OH
HO
NH2
OH H
HO
N
HO
间羟胺
甲氧明
OH
OH
O
NH2
HO
NH2
O
均为a受体激动剂 与N上取代及有关
今年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回 一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后， 头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人 一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河 源毒猪肉事件”震惊国内。
2天以后，河源市的执法部门查封了市内3家养 猪，拘留了4名涉案嫌疑人，他们给生猪喂食了含有 “瘦肉精”的饲料。猪肉瘦了，市民中招了。实际 上在此之前大约3个月，浙江也曾发生过180名市民 食用喂食“瘦肉精”的猪肉而集体中毒的事件。而 在此后的调查中发现，市场上猪肉中“瘦肉精”含 量超标并不是偶然现象
OH
H
HO
N
HO
1、结构和命名
▪ （R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2苯二酚
▪ （R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino） ethyl]-1，2-benzenediol）
HO
H
1
OH H
2 34
* 2N
HO
CH3
1
HO
HO
1
H OH
*
2
H N
3
CH3
R 构型
结构特点
▪ 5、苯环上酚羟基使作用增强，3，4位最明显，无酚羟基时作 用减弱，时效延长；
▪ 6、苯环被其他环代替，外周作用仍保留，中枢兴奋作用降低。
主要内容
▪ 1，重点药物 –肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成 –盐酸麻黄碱 结构、性质、作用、光学异构 –沙丁胺醇 结构、作用
Dopamine 3 -hydroxylase
HO
NH2
N-Methyl4 transterase
HO
H N
HO
HO
HO
多巴酚丁胺
▪ β1受体激动剂，对心排血量低的休克 和心衰患者有效
–但二者均作用短暂 –口服无效
OH
H
HO
N
HO
（三）盐酸麻黄碱
▪ Ephedrine hydrochloride
OH
HO
NH2+
H+
HO R(-)-Adrenaline
H2O+
H
HO
NH2+
HO
:OH2
H OH2+
HO
NH2+
- H+
HO
OH NH2+
HO
HO
S(+)-Adrenaline
4、代谢
▪ 两种代谢酶代谢失活 MAO（单胺氧化酶） COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶） ▪ 易被消化液分解，不宜口服；
（内源性拟交感胺都不宜口服）
▪ α、β受体激动剂 升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱
▪ β受体激动剂 β（ β1 ， β2 ）受体激动剂 强心、平喘 异丙肾上腺素 β1受体激动剂 强心 多巴酚丁胺 β2受体激动剂 平喘 沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗
（一）肾上腺素 Adrenaline
▪ 副肾碱（Epinephrine)
-碳甲基
2、光学异构体
▪ 二个手性中心，四个异构体 ▪ 均具肾上腺素作用，但强度不同 ▪ 1R，2S（-）型活性强
OH H
1N
2
3
. HCl
OH 麻HN 黄碱结构式OH
H N
(-) -麻黄碱 (-) -Ephedrine
(1R2S)
OH H N
(+) -麻黄碱 (+) -Ephedrine
(1S2R)
2）氧化反应
▪ 邻苯二酚易氧化 ▪ 空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质
–日光、热及微量金属离子能加速氧化
–成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体
▪ 加入抗氧剂可防止氧化
-焦亚硫酸钠
OH
H
HO
N
HO
氧化反应式
OH
H
HO
N
HO
O - H2
-O
[O]
O
- H2O O
OH
N+
OH H N
O
OH
O
N
肾上腺素红
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
HO
Tyrosine 1 hydroxylase
HO
HO
NH2
Dopamine 3 -hydroxylase
O
O NH3+
(S)(-) -多巴 (L) (S)(-) -Dopa (L)
OH H N
(-) -伪麻黄碱 (-) -Pseudoephedrine
(1R2R)
(+) -伪麻黄碱 (+) -Pseudoephedrine
(1S2S)
麻黄素
▪ （-）Ephedrine 为1R2S，
–赤藓糖型（Erythro-）
▪ β-碳与Norepinephrine的R构型相同
活性最强，为临床主要药用异构体
HO H N
[O] NaOH
O + CH3NH2 O
5、体内代谢
▪ 不易被MAO和COMT 代谢，可口服 ▪ 口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液
▪ 作用较持久 –因代谢、排泄较慢 –t1/2为3-4小时
OH N
6、作用特点
▪ 对a和β受体均有激动作用 ▪ 松弛支气管平滑肌 ▪ 收缩血管，兴奋心脏 ▪ 具有中枢兴奋作用
三、拟肾上腺素药的构效关系
OH
3
2
1
β
α
H N
R2
X
4
R1
▪ 1、具有β-苯乙胺的基本结构，以两个碳原子的长度最佳；
▪ 2、β-碳上通常带有羟基，R（-）构型为活性体；
▪ 3、N上取代基影响受体效应的强弱，取代基增大，α受体效 应减弱，β受体效应增强，对β2受体选择性提高；
▪ 4、α碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴 奋作用增强，作用时间延长；
OH
HO
NH2
HO
拟肾上腺素药
▪ 通过兴奋交感神经发挥作用的药物
–(拟交感神经药)
▪ 拟交感胺 ▪ 儿茶酚胺
OH
HO
NH2
HO
受体的分类及效应（兴奋）
α α1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动； 升压、抗休克
α2 (中枢α受体) 抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压
▪ 内源性拟交感胺 ▪ 合成拟肾上腺素药 ▪ 拟肾上腺素药的构效关系
一、内源性拟交感胺
▪ R1=OH, R2=CH3 肾上腺素 α、β受体激动剂；
▪ R1=OH, R2=H 去甲肾上腺素 α受体激动剂；
▪ R1=R2=H 多巴胺 α、β受体激动剂；
HO
3 21
4
HO
内源性拟交感胺都不宜口服
R1 1 2 N H R2
β β1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌； 强心、抗休克
β2 扩张血管和支气管,子宫肌松弛； 平喘、改善微循环 、防止早产
拟肾上腺素药物分类
（按作用方式）
直接作用药 肾上腺素受体激动剂 间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物
•本书介绍直接作用药和混合作用药
第三节 拟肾上腺素药
Adrenergic Drugs
肾上腺素能神经系统药物
▪ 包括
–拟肾上腺素药 –抗肾上腺素药
▪ 主要作用于肾上腺素受体
肾上腺图
肾上腺素的早期研究
▪ 证明肾上腺提取物有升压作用
–1895 Oliver
▪ 将活性成分命名为肾上腺素，并合成
–1899 Abel, Stolz
▪ 交感神经节后神经元的化学递质
OH H
2N 1
.HCl
OH
HO
NH2
HO
伪麻黄素
▪ （+）Pseodoephedrine（1S2S）
–没有直接作用，只有间接作用 –但中枢副作用也较小
复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂
OH
1
H N
2
.HCl
3、来源
▪ 存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 ▪ 1887年发现，1930年用于临床 ▪ 生产方法
（二）多巴胺——生物前体
▪ a和β受体的兴奋作用 ▪ 对心脏β1受体的激动作用较强 ▪ 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 ▪ 不宜口服
HO
NH2
HO
生物前体
▪ 在体内经过酶催化的，除水解反应以外 的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方 式活化的前药
▪ 称为生物前体前药，简称生物前体
OH
OH
HO
NH2
–从麻黄中分离提取
合成
O H + Saccharose
CH3NH2
HO H N
啤酒酵母 H2/Pd-C
HO H O
HO H
H HN (1R2S)-(-)-Ephedrine
4、鉴别反应
▪ a-氨基-β-羟基化合物的特征反应
–高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 苯甲醛具特臭 甲胺可使红石蕊试纸变蓝
▪ 作用时间： 与酚羟基和氮氧化有关
麻黄碱〉去氧肾上腺素〉肾上腺素
肾上腺素
去氧肾上腺素
OH
H
HO
N
HO
HO
OH H N
麻黄碱
OH N
（四）沙丁胺醇 Salbutamol
▪ 阿布叔醇（Albuterol）
பைடு நூலகம்HO HO
OH H N
1、叔丁氨基的作用
▪ 选择性
OH
H N HO
HO
α受体效应
β受体效应
当取代基逐渐增大， α受体效应减弱，β受体效应则增强。
–选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性
临床用途
▪ 治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等
HO HO
OH H N
3、其它平喘的β2受体激动剂
Orciprenaline
OH
H
HO
N
OH
Terbutaline
OH
H
HO
N
OH
克仑特罗
瘦肉精
OH
H
Cl
N
NH2 Cl
【瘦肉精】———让食肉者得病
无取代基，仅α受体效应
N-取代基作用的解释
▪ 在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基 旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基
–而a受体结合部位没有这样的口袋
▪ 取代基增大有助于
–和β受体的疏水键合， –使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢
键
OH H N
HO
HO
2、作用特点
▪ 选择性β2受体激动药，扩张支气管作用明显
O
OH
O
N
n
多聚体
3）酸碱性
▪ 碱性（仲胺） ▪ 酸性（酚羟基）
HO HO
OH H N
4）消旋化
▪ R（-）活性强，药用左旋体
▪ 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化
R(-)
S(+)
▪ 速度与pH有关，在pH4以下，速度较快
▪ 消旋后活性降低，水溶液应注意控制pH
OH
H
HO
N
*
HO
消旋化的反应式
OH N
临床作用
▪ 用于 –支气管哮喘
OH N
–过敏性反应
–低血压
–及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞
▪ 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、 失眠、心悸等反应
冰毒（去氧麻黄素），苯丙醇胺（PPA）
麻黄素的特殊管理
麻黄碱与肾上腺素作用比较
▪ 作用强度： 与酚羟基有关 肾上腺素〉去氧肾上腺素〉麻黄碱
较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久
▪ 对心脏β1受体激动作用较弱
增强心率的作用为Isoproterenol 1/7
▪ 可口服
异丙肾上腺素口服无效
OH
H
N
CH3
HO
CH3
OH
HO HO
OH H N
异丙肾上腺素
沙丁胺醇
选择性的意义