紫杉醇有机全合成讲义_图文-课件PPT(演示稿)
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的全合成1. 引言紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，广泛用于治疗多种癌症，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。
由于其药效显著，紫杉醇的全合成一直是有机化学领域的研究热点之一。
本文将介绍紫杉醇的全合成方法及其反应机理。
2. 紫杉醇的结构与活性紫杉醇分子式为C47H51NO14，是一种天然产物，存在于太平洋西北地区的一种树木——云杉（Taxus brevifolia）。
它具有复杂的三环结构和多个手性中心，这使得它的全合成变得非常具有挑战性。
紫杉醇在体内通过与微管蛋白结合，干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而抑制了肿瘤细胞的生长。
由于其卓越的抗肿瘤活性和广谱性，紫杉醇被广泛应用于临床治疗。
3. 紫杉醇的全合成方法紫杉醇的全合成主要包括两种方法：天然产物提取和人工全合成。
天然产物提取是从云杉树皮中提取紫杉醇，然后经过一系列的分离纯化步骤得到纯品。
但由于云杉生长缓慢且含量较低，这种方法无法满足大规模生产的需求。
人工全合成是通过有机合成化学家们设计并优化一系列反应路径，从简单的起始原料开始，逐步构建紫杉醇的结构。
虽然人工全合成需要多步反应且较为复杂，但它具有高效、可控性强等优点，可以满足大规模生产和结构修饰的需求。
以下将详细介绍几种常用的人工全合成方法：3.1 萘环法萘环法是最早被用于紫杉醇全合成的方法之一。
该方法以苯甲酸（cinnamic acid）为起始原料，经过多步反应构建出萘环结构，并最终与其他碳源进行偶联形成紫杉醇。
3.2 侧链合成法侧链合成法是另一种常用的紫杉醇全合成方法。
该方法以简单的起始原料，通过多步反应逐步引入紫杉醇的侧链结构，并最终形成目标分子。
3.3 环内酯化法环内酯化法是近年来被广泛应用于紫杉醇全合成的方法。
该方法以环内酯为中间体，通过多步反应进行结构修饰，最终得到紫杉醇。
4. 反应机理紫杉醇的全合成涉及多种有机反应，其中一些关键反应包括羟基保护、手性诱导、碳碳键形成等。
紫杉醇的全合成
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Danishefsky的合成路线
Wender的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2755-2756 J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2757-2758
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
紫杉醇（Taxol）
紫杉醇抗癌作用与生产现状
紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功，治愈率达33%，有效 率为75%。对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑 瘤也都有一定疗效。是继阿霉素、顺铂以后，十五年来被认为是 对多种癌症疗效好、副作用小的新型抗癌药物。 紫杉醇主要是从红豆杉的根、皮、茎、叶中来提取。它的自然资 源数量有限，且其中有效成分的含量非常低。治疗一个病人需要6 棵百年树龄的红豆杉。 现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通过其前体进行化学半 合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III，10-脱 酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇 等。 世界上年产紫杉醇仅250kg左右，市场供求失衡，价格十分昂贵， 每千克高达20多万美元
Kuwajima的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12980
Kuwajima的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Chem. Eu. J., 1999, 5, 121
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
紫杉醇知识培训 PPT课件
骆泽宇 紫杉醇的药理与临床研究进展 现代中西医结合杂志 2006 Dec, 15(24)
临床研究：
卵巢癌及乳腺癌
肿瘤 病例数 CR PR RR
方案
卵巢癌
36
50％ PT案化疗
乳腺癌
25
3 11 56％ 紫杉醇
乳腺癌
28
3 13 62％ +G-CSF
24 乳腺癌
12
1 12 54.2％ 静注 0 5 41.7％ +阿霉素或+卡铂
Thank you !
紫杉醇可使两者之间失去动态平衡， 诱导和促进微管蛋白装配成微管，防止解聚， 从而导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，紫 杉醇可以在缺少三磷酸鸟苷(GTP)和微管相 关蛋白(MAP)的条件下诱导形成无功能的微 管，而且使微管不能解聚，从而发挥抗肿瘤 药物。
作用机制：
3 0
17 51.28％ +顺铂
9 39.13％
肺癌 （NSCLC） 45
0 20 44.4％ +铂类药物
肺癌 （NSCLC） 43
0 12 27.9％ +顺铂
参考文献 王方聚等 实用医药杂志2005年2月第22卷第2期 宋德刚 实用癌症杂志2007年9月第22卷第5期 于小云 现代中西医结合杂志 2008年11月17（33） 肖天林 现代肿瘤医学 2009年9月 第17卷第9期 马路 中国误诊学杂志2010年7月第10卷第19期 叶明明等 蚌埠医学院学报 2009年8月第34卷第8期
作用机制：
Manthey等发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细 胞杀灭肿瘤的作用。此外，在正常鼠的巨噬细胞中γ -干扰素、LPS、或 紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一 氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ -干扰素合用则一氧化氮合成酶基因 表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量 呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精 氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。所以，紫 杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
临床研究：
卵巢癌及乳腺癌
肿瘤 病例数 CR PR RR
方案
卵巢癌
36
50％ PT案化疗
乳腺癌
25
3 11 56％ 紫杉醇
乳腺癌
28
3 13 62％ +G-CSF
24 乳腺癌
12
1 12 54.2％ 静注 0 5 41.7％ +阿霉素或+卡铂
Thank you !
紫杉醇可使两者之间失去动态平衡， 诱导和促进微管蛋白装配成微管，防止解聚， 从而导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，紫 杉醇可以在缺少三磷酸鸟苷(GTP)和微管相 关蛋白(MAP)的条件下诱导形成无功能的微 管，而且使微管不能解聚，从而发挥抗肿瘤 药物。
作用机制：
3 0
17 51.28％ +顺铂
9 39.13％
肺癌 （NSCLC） 45
0 20 44.4％ +铂类药物
肺癌 （NSCLC） 43
0 12 27.9％ +顺铂
参考文献 王方聚等 实用医药杂志2005年2月第22卷第2期 宋德刚 实用癌症杂志2007年9月第22卷第5期 于小云 现代中西医结合杂志 2008年11月17（33） 肖天林 现代肿瘤医学 2009年9月 第17卷第9期 马路 中国误诊学杂志2010年7月第10卷第19期 叶明明等 蚌埠医学院学报 2009年8月第34卷第8期
作用机制：
Manthey等发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细 胞杀灭肿瘤的作用。此外，在正常鼠的巨噬细胞中γ -干扰素、LPS、或 紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一 氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ -干扰素合用则一氧化氮合成酶基因 表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量 呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精 氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。所以，紫 杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
紫杉醇及其衍生物的研究ppt课件
紫杉醇的改造及其衍生物
三尖杉宁碱( cephalomannine,2) [3]和紫杉醇结构十分相似, 仅在侧链部分有 细微的区别, 且其在红豆杉中的含量仅次于紫杉醇。以三尖杉宁碱为原料, 通 过对其侧链双键的催化氢化及环氧化反应, 分别得到两对非对映异构体, 制备 HPLC分离得到四个化合物, 通过NMR及CD谱确定化合物的立体结构, MTT实验 表明四个化合物对某些肿瘤细胞株的抑制活性优于紫杉醇。合成化合物的稳 定微管活性研究正在进行中。
紫杉醇及其衍生物的研究来自目录1、红豆杉介绍 2、紫杉醇的研究 3、紫杉醇开发途径和合成方式 4、紫杉醇的改造和衍生物 5、对紫杉醇的展望
红豆杉属植物是一类古老的植物类群，全世界有11种，分布于 北半球的温带至热带地区。除澳洲的Austrotaxus Spicata一种产 于南半球之外，其余红豆杉均产于北半球。从红豆杉的地域分 布上看，美国、加拿大、法国、印度、缅甸和中国等地都有分 布，但属亚洲的储量最大，其中，中国境内的红豆杉就占全球 储量的一半以上。中国有4种1变种，黑龙江省只有东北红豆杉1 种，天然分布很少。不过东北红豆杉主要分布在吉林省长白山 和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。其分布特点是： 分布区域狭窄，面积小，并呈间断分布，散生在其它群落中， 天然更新少，在绥阳林业局紫杉分布相对较密的林地约3600公 顷，主要分布在寒葱河、青山、三岔河、细鳞河等林场。云南 红豆杉主要分布在 滇西与地州16个县总面积约9万平方公里， 其特点是分布广， 生长分散，无纯林，多为林中散生木。南方 红豆杉主要分布在滇东、滇西南、滇东纯林，多为林中散生木。 湖南省邵阳市绥宁县朝仪乡老湾村、永州市双牌县阳明山绞车 庙村、安徽省黄山市黄山区等地分布大量天然红豆杉。
紫杉醇的改造及其衍生物
白蛋白结合型紫杉醇PPT参考幻灯片45页PPT
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
白蛋白结合型紫杉醇PPT参考幻灯片
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
紫杉醇有机全合成PPT课件
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一 条紫杉醇全合成的路线-1 "J。Nicolaou法采非常简 明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化 合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接 起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就 得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建 并连接上侧链。
❖ ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ❖ ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ❖ ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ❖ ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成
种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善 并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。
25
二、Nicolaou全合成路线(1994)
33
verhenon
34
五、 Kuwajima全合成路线(1998)
日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+c—Ac—ABc —ABcD的会聚法合成路线 ∞ ，其类似于Nico— laou法和Danishefsky法。由
35
由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过 16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含 c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、 42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元 B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43， 进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中 问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物 46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙 酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含 氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉 醇(1)(图8)。
❖ ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ❖ ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ❖ ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ❖ ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成
种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善 并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。
25
二、Nicolaou全合成路线(1994)
33
verhenon
34
五、 Kuwajima全合成路线(1998)
日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+c—Ac—ABc —ABcD的会聚法合成路线 ∞ ，其类似于Nico— laou法和Danishefsky法。由
35
由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过 16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含 c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、 42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元 B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43， 进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中 问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物 46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙 酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含 氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉 醇(1)(图8)。
植物组织细胞培养生产紫杉醇的研究进展PPT课件
27
2021
21
2021
筛选出高产的细胞株系
• • •
紫杉醇含量 高的外植体
诱导
•
愈伤组织
变异
高产细胞 • 植株
细胞克隆技术筛选
• 目前，主要运用现代生物基因工程的方法来获得高产 细胞系
22
2021
问题与前景
①红豆杉属植物组织细胞培养中的褐化现像，尚无 良好的解决办法【8】
②紫杉醇本身是一种细胞生长的毒性物质,其量的 积累愈多,对细胞增殖的抑制越强.,即使添加真菌 诱导子及生物合成前体,组织细胞培养生产紫杉醇 也难以达到产业化应用水平【10】,
学,Journal of Anhui Agri.Sci.2006,34(2):257-258 • [5]邢建民,查丽杭,李佐虎,刘大陆.植物细胞培养生产紫杉醇的研究进展.植物学通报,1997,14(3):22～
29 • [6]Fett-Neto A.G.et al.1994a Biotechnol.Bioeng.44P205～210 • [7]胡凯,何颖,祝顺琴,谈锋,唐克轩.红豆杉细胞悬浮培养生产紫杉醇的研究进展.《天然产物研究与开
taxoids production: a literature survey.Plant Cell Tuiss. Org.Cult.,1996;46:59-75 • [11]周忠强,梅兴国.红豆杉细胞培养生产紫杉醇的研究进展.中南民族大学学报(自然科学
版)Journal of South-Central University for Nationalities(Nat.Sci.Edition).第23卷第1期2004年3月 • [12] Wickerenesinhe E.R.M.andR.N.Artac.1994.J.Plant physil.144:183~193 • [13]李丽琴,余龙江,高产红豆杉细胞系的建立与评价