川芎嗪

毒副作用与不良反应
※ 毒理研究显示 ：小鼠尾静脉注射LD50为200mg/kg ※ 川芎嗪的毒副作用时间与下列因素有关： A 由于其半衰期短,需要多次给药； B 血液中出现药物浓度起伏的峰谷现象, 增加了 川芎嗪的毒副作用。
※ 口服偶有胃部不适、口干、嗜睡,停药可缓解。
临床应用
川芎嗪具活血化瘀而兼有理气功用，治疗 缺血性脑血管疾病、缺血性肢体血管性疾 病、部分消化系统、泌尿系统和呼吸系统 及眼耳鼻咽喉科等有关系统疾病, 取得了 相当的效果
对心脏的作用
• 川芎嗪对离体豚鼠心脏有抑制心肌收缩的 作用，并使心率减慢，增加心脏灌流量及 降低全血粘度，缓解兔和大鼠离体主动脉 痉挛性收缩，对离体大鼠心肌缺血再灌注 损伤具保护作用。抑制血栓素A2的生成， 抑制血栓素（TXB2）和乳酸脱氢酶（LDH） 的释放，促进前列环素和6-酮-前列腺素FIα 的产生。
抑制血小板的聚集和血栓形成 • 抑制血栓素A2(TXA2) 的释放, 从而促进心肌合成前列腺 素2(PGI2) , 降低TXA2 / PGI2 值
研究表明, 4mmol/L 的川芎嗪对 缺氧-复氧的心室肌细胞有浓度 依赖性保护作用, 它能抑制损伤 细胞挛缩, 提高损伤细胞生存率, 抑制心肌内K+ 、Na+ 浓度比的 降低，从而有对心肌缺血再灌 注的保护作用
抗放射损伤及放射增敏：
• 川芎嗪可减少放射引起的纤维组织增生、 肺纤维化、皮肤纤维化、肠粘连减轻小鼠 放射性肺炎。降低肿瘤细胞表面活性，改 变癌症患者血液循环的“交凝状态”，与 放疗药物配合，可改变瘤周围组织及瘤体 的微循环，使瘤细胞不易粘成团而在血流 中单个被杀灭，还可增强放射部位的血供 和氧供，抑制纤维母细胞亢进的胶原合成 作用。
改善脑循环
• 川芎嗪对脑缺血再灌注所致脑损伤有保护作用， 减轻神经元和微血管内皮细胞损伤和改善神经体 征，对完全性脑缺血有短期改善效应，并且有一 定程度的促进脑复苏作用，拮抗脑缺血后体循环 与肺血压升高，减轻KCN造成脑缺氧，双侧结扎 颈动脉造成脑缺血所致大、小鼠的脑组织损伤和 脂质过氧化物的增高，降低急性缺血性脑卒中患 者血液粘度及血小板聚集。抑制脑缺血时血小板 的激活，纠正TXA2-PGI平衡失调，调理脑微循环 障碍。
增加冠脉流量
• 川芎嗪可剂量依赖性增加冠脉流量，川芎 嗪7.5、15、30mg/kg给麻醉犬静注，均使 冠状血管扩张，增加冠脉流量，其作用机 制可能是降低细胞内钙调素含量，抑制血 管平滑肌细胞的增殖。
扩张外周血管和降低血压
• 川芎嗪扩张肺血管、抑制急慢性缺氧引起的大鼠肺血管收 缩和肺动脉升压反应，抑制缺氧时肺小动脉中膜增厚和右 心室肥大。对右心室±dP/dt· max无明显影响，对失代偿 期肺心病患者，可扩张肺血管，降低肺动脉压的平均压和 肺血管阻力，增加心输出量，促进离体肺动脉合成前列腺 素（PGI2），舒张肺动脉，并呈剂量依赖性关系。保护 血管内皮细胞，减轻毛细血管通透性，降低麻醉犬血管阻 力，增加脑、脑动脉及下肢血流量。舒张家兔血管，增强 心肌收缩力，加快心率，降低压力感受器敏感性和兴奋交 感神经中枢，使正常血压免、去甲肾上腺素性急性高血压 兔的血压降低，剂量依赖性增加肾血流量，并且有一定的 利尿作用。
改善微循环
• 川芎嗪可改善实验性微循环和血瘀障碍， 增大毛细血管口径，改变血流流态，血流 速度增快，血流量增加，开放毛细血管数 增多，并可抑制白细胞游走。
对呼吸系统作用
• 川芎嗪对白三烯C4、D4，组织胺、前列腺素F2α、 消炎痛等所致的豚鼠离体气管条、肺主动脉条和 过敏肺组织等平滑肌痉挛有一定抑制作用，但对 乙酰胆碱所致的肌肉痉挛无拮抗作用。保护肾上 腺素所致大鼠肺水肿，显著提高存活率。对胰蛋 白酶气溶胶所致豚鼠肺气肿，有较好防治作用， 体外抑制弹性蛋白酶活力，防止分解弹力纤维， 体内增加哮喘豚鼠外周血小板数量，抑制β-TG、 PF4、TXB2的释放和分泌，增加血浆6-酮PGF1α含量，从而显著抑制血小板聚集和释放功 能，明显改善哮喘豚鼠的发作程度。
作用靶点及结合方式
紧密连接 蛋白表达 增加
刺激结肠、胰腺导管
用药 后
细胞内 Ca² + 分泌增 加
阴离子 （Cl-和 HCO3-） 分泌增 多
上皮膜 电阻升 高
消化道 粘膜屏 障功能 改善
作用靶点及结合方式
保护脑神经 组织，治疗 缺血性脑血 管病
作用靶点与结合方式
抗纤维化
缓解吸烟所 致肺损伤
抑制பைடு நூலகம்自由基释放
作用靶点及结合方式
对心血管系统的作用 对消化系统作用
对脑组织的作用
对呼吸系统的作用
作用靶点及结合方式
舒张血管平滑肌，扩张血管 • 增加细胞内 cAMP 水平,继而影响血管平滑肌胞浆Ca2+ 清 除, 降低细胞内Ca2+ 浓度 舒张血管，降低血压，减轻心脏后负荷
• 促进血管内皮细胞释放一氧化氮(NO) ，维持NO/血浆内 皮素( ET值)平衡
临床数据统计
用法用量
– 静脉滴注。缺血性脑血管病急性期及其他缺血性血管 疾病，以本品注射液40-80mg（1-2支），稀释于5%葡 萄糖注射液或氯化钠注射液250～500ml中静脉点滴。 速度不宜过快，一日1次，10日为1个疗程，一般使用 1-2个疗程。 – 穴位注射。缺血性脑血管疾病恢复期及后遗症。每次 选3-4个穴位，每穴注射10-20mg（1/4-1/2支），隔日 1次，15次为1个疗程，一般使用1-2个疗程，在给药间 隔日可配合头皮针治疗。
抗肿瘤
• 川芎嗪显著抑制B16-F10黑素瘤的转移，轻 度抑制K562/S细胞 DNA合成，显著增强 K562/ADM对阿霉素及小鼠抗药艾氏腹水癌 的敏感性。其机制是降低肺转移小鼠血浆 TXB2含量，增强NK细胞活性。
增强免疫功能
• 川芎嗪显著提高大小鼠外周血中性白细胞 和单核巨噬细胞的吞噬指数和吞噬百分率， 提高淋巴细胞ANAE检测的阳性百分率。增 强淋巴细胞转化和SRBC（绵羊红细胞)抗 体的形成，对人外周血单个核细胞（PMN） 受佛波醇（PMA）刺激后产生的呼吸暴发 全过程有抑制作用，且呈剂量依赖性。
稳定性试验：取盐酸川芎嗪对照品适量,精密称定, 照含量测定方法配制成溶液,照分光光 度法测定5h内吸光度,RSD1.16%(n=6) 表明稳定性良好。
其固体脂质颗粒热力学不稳定,应低温冷冻干 燥
生物效应
※ 能对抗肾上腺素和氯化钾引起的家兔离体动脉收缩; ※ 能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集, 当浓度为 1mg/ml时, 其抑制率可达94.3％; ※ 能明显增加冠脉流量,降低动脉压及冠脉阻力; ※ 家兔静注可观察到肠系膜微循 环血流速度和微血管开放 数目增加, 故有增进微循环的作用，可通过血脑屏障; ※ 可能通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。
•
注意 事项
• 1.脑水肿或少量出血者与缺血性脑血管病鉴 别困难时应慎用。 2.对冠心病患者在静脉滴注时应注意观察心 脏、血压的变化。 3.本品酸性较强，不宜与碱性药物配伍。
禁忌
• • 脑出血及有出血性倾向的患者禁用。 对本品过敏者禁用。
• 孕妇及哺乳期妇女用药:
– 尚不明确。
• 儿童用药:
– 尚不明确。
其他
• 川芎嗪明显抑制心包及心外膜的增厚、纤维组织 增生，降低血管平滑肌细胞内钙调素含量，从而 抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的生长、分裂， 且随剂量的增加而增加。增加急性胰腺炎（AP） 大鼠胰腺相对血流量及灌注量，减轻胰腺病理形 态损伤，提高存活率。机制是纠正AP时（血栓素 花生四烯酸 ）TXA2-PGI2（前列环素）失衡，降 低血小板聚集率。对环孢素A（CsA）引起胰岛β 细胞毒性有良好保护作用，减轻CsA引起的尿、 血栓素B2和尿血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α值的 升高。对血管神经皮瓣移植术具良好的抗凝作用。
抑制血小板聚集、抗血栓
• 川芎嗪体外对ADP、胶原、凝血酶诱导所致家兔 血小板聚集有强烈抑制作用，抑制血小板丙二醛 的生成，但对外源性花生四烯酸诱导的血小板聚 集无抑制作用，川芎嗪通过增加血小板。cAMP 含量，调节TXA2/PGI2的平衡，置换其膜上Ca2+， 使膜负电荷增加，从而使血小板聚集受到抑制， 对抗凝血酶诱导的单核细胞与血小板之间的聚集， 其作用机制是抑制血小板中磷脂酰肌醇-4-磷酸 （PIP）激酶和20K蛋白质磷酸化。川芎嗪降低全 血粘度，红细胞及血小板电泳加快，降低纤维蛋 白原，抑制血栓形成。
临床新用
※穴位注射治疗冠心病: 取背部膈俞穴将4ml 药液在进针得 气后沿脊柱方向进入2-3cm再注药,每日1次, 连用10天,不 仅可明显改善患者的自觉症状,且心功能和血流变指标亦 明显进步。 ※宫腔内给药治疗输卵管不通: 直接宫腔内给药可活血消肿 改善局部微循环,促进斑痕粘连吸收而再通输卵管。方法 为500mg加生理盐水10ml,用双腔管将药液缓缓注入子宫 腔流经输卵管,于停经后3-7天给药,3天1次,共3次,月经前 15天停药。1疗程再通率达66%, 2疗程再通率达88%。 ※膝关节骨性关节炎:本剂可对抗患者关节囊和滑膜静脉内红 细胞堆积、微循环瘀滞而使软骨退变症状。于常规穿刺抽 尽关节积液后,注入4毫升药液, 每周1次,6次为1疗程,有效 率90%。
川芎嗪
Tetramethylpyrazine （TMP）
所属类型：吡嗪类生物碱
别名：川芎嗪1号碱 市场类型 : 盐酸川芎嗪(C8H12N2.HCl.2H20)
磷酸川芎嗪(C8H12N2.H3PO4.H20) 剂型：注射液
川芎嗪
※化学名：四甲基吡嗪 ※化学结构： ※分子式：C8H12N2 ※分子量：136.20
对泌尿系统的作用
• 川芎嗪有效地减轻家兔实验性肾小球肾炎基底膜 的损伤，减少渗出，阻抑新月体的形成，使蛋白 尿减少，改善肾功能。其机制与影响前列腺素代 谢，抗血小板作用，减少活性氧产生，提高机体 抗脂质过氧化能力，改善机体的Zn2+、Cu2+、 Ca2+、Mg2+的代谢紊乱有关。减轻甘油所致家 兔肾功能衰竭，使肾血流量维持正常，或加速其 恢复，提高肾髓质内PGA2和PGE1水平，使肾小 管钠重吸收功能保持较高水平，增加肾衰患者血 流量，提高对肌酐的清除率，并降低环孢素A所 致肾中毒。
• 老年用药:
– 尚不明确。
Thanks
预防肺水肿
恢复ET值和NO之 间的动态平衡
抑制É型前胶原 mRNA
同时有的研究认为 川芎嗪拮抗Ca2+ 的作用也是重要机 制之一
保护细胞膜、减 轻肺损伤
血管通透性降低, 缺氧状态得到改 善
保护了肺血管 的结构和功能
药代动力学
※ 给犬灌胃川芎嗪后，大部分在胃肠道吸收迅速，分布较 广，迅速消除。肝肾脑次之，可通过血脑屏障，最终肾 脏排出体外 ※ 给犬静注19.52mg/kg 川芎嗪，发现属于一室模型。T1/2 为 27.5min，主要分布于肝胆 大脑 小肠 肾脏等器官， 由以肾脏最为明显 ※ 正常志愿者肌注TNPH40mg后，0.25~0.5h达吸收高峰，药 物分布及消除速度都很快。体内过程符合一室开放模型。 T1/2为27.5min。主要分布于肝、胆、小肠、大脑和肾脏 等器官，尤以肝脏最为明显，表明肝脏是靶器官
性状: 本品为无色澄明液体。
结构特点
川芎嗪母核( 吡嗪环) 为其药效基团; 所联接的 四个取代基主要影响药物在体内的吸收、分布、 代谢及排泄等, 即为药代动力学基团。因此, 在 保留吡嗪环不变的基础上, 对侧链进行结构的修 饰改造, 就可能延长作用时间, 得到高效、低毒 的心脑血管药物。
稳定性