判断肿瘤预后的免疫组化标志物

判断肿瘤预后的免疫组化标志物

肿瘤标志物是病理学研究的热点之一，当前所涉及的肿瘤标志物种类繁杂，方法多样，结果不一。本文力争从实用性出发，对目前众多医院已能常规开展免疫组化检测的有助于判断肿瘤预后的标志物进

行综述。

１肿瘤分期

1.1微浸润与假性浸润：癌的微浸润通常指癌侵透基底膜，含基底膜成分的抗有助于确定基底膜的完整性，两种最常用的抗体是IV 型胶原或层粘蛋白（LN）抗体。免疫组化染色显示基底膜缺如或明显断裂可确定有微浸润。在乳腺及前列腺病变中，良性假性浸润性病变与浸润性癌难以区别的情况较为多见。乳腺组织其基底细胞层由肌上皮细胞组成，通过特异性肌动蛋白(actin)抗体标记可以很容易地识别肌上皮细胞。浸润性小管成分如包绕有肌上皮细胞则提示良性病变。在前列腺组织，通过不同种类细胞角蛋白中间丝的表达情况可以将基底细胞与腔面的细胞加以区别，现已有几种专一性抗体，如基底细胞表达高分子量细胞角蛋白，而腔面的细胞表达低分子量细胞角蛋白。这些免疫反应特性可用于良恶性前列腺上皮的区别，如基底细胞几乎见于所有良性前列腺增生病例，而决不出现在恶性腺上皮的外

周。

1.2隐匿性微转移：免疫组化检测骨髓及淋巴结隐匿性转移癌，其原理是利用抗体能区别不同组织来源细胞的能力，从而将上皮癌细胞与骨髓及淋巴结内的正常结构区别开来。通过这种手段，可以检测

出不同肿瘤骨髓或淋巴结隐匿性微转移，包括结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、恶性黑色素瘤及神经母细胞瘤的转移等。Guterson等发现，通过较细致的组织形态学观察或免疫组化方法来寻找淋巴结隐匿性微转移，约有8%--30%常规淋巴结组织病理检查“阴性”的乳腺

癌病人可被检出有隐匿性微转移。

2.肿瘤相关抗原

2.1癌胚抗原(CEA)：CEA表达可见于正常胃肠和胆囊上皮细胞、胃、结肠息肉和癌旁粘膜、卵巢粘液性囊腺瘤及各类汗腺腺瘤等，阳性表达多呈膜性分布或灶性胞浆阳性。CEA在恶性肿瘤中的表达包括胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌和乳腺癌等，阳性分布多为胞浆着色，少数为胞膜阳性，染色强度与肿瘤的组织类型和分化程度无关。CEA的表达类型可分为三型：胞膜或腔面型、胞浆型和胞浆间质混合型，前者预后好，后二者预后差。

2.2甲胎蛋白（AFP）AFP主要用于原发性肝细胞癌或性腺外某些生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤）的诊断和鉴别诊断。肝癌病例癌组织中AFP的阳性表达率约为60%~70%左右。生殖细胞肿瘤中的AFP表达可见于单纯性内胚窦瘤和混合性生殖细胞肿瘤，以及胚胎癌中的卵黄囊分化的区域。精原细胞瘤、无性细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮癌等不表达AFP，但一些非肝性肿瘤，尤其是胃肝样腺癌，AFP可呈阳性

反应。

2.3前列腺特异性抗原（PSA） PSA是前列腺及其肿瘤的特异性标记。PSA阳性分布于正常前列腺细胞和导管上皮细胞浆及其腔内

分泌物中，良性前列腺增生有较强的PSA表达，前列腺癌的表达率在87%～100%，与肿瘤的分化程度无关。由于PSA有较好的组织特异性，因此在男性病例的恶性肿瘤鉴别诊断，尤其是骨髓和淋巴结转移癌的鉴别中，在形态学上很难作出原发病变的诊断时，作PSA免疫组化

染色是非常必要的。

2.4甲状腺球蛋白（Tg）正常甲状腺滤泡上皮、滤泡胶质、所有类型的甲状腺腺瘤及甲状腺癌均可有Tg的阳性表达。一般说来，高分化的甲状腺癌Tg阳性率最高，甲状腺间变癌和巨细胞癌阳性率最低。甲状腺髓样癌一般Tg阴性。临床上甲状腺癌首发症状常常表现为淋巴结或远处转移，Tg是一种确认转移性甲状腺癌还是非转移性

甲状腺癌的可靠标记。

3.肿瘤细胞增生标志物

目前被广泛采用的两种增殖相关标志物是Ki-67及PCNA（增埴细胞核抗原）。Ki-67与PCNA免疫反应性与细胞增生的形态学特征关系密切，特别是与有丝分裂数及肿瘤分级相关。在乳腺肿瘤中，其表达还与其他分化及预后指标相关，如与雌孕激素受体表达呈负相关，而与P53基因异常呈正相关。在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤，采用Ki-67与PCNA免疫组化分析，均显示有增殖证据，提示这些肿瘤病人更容易进展。高Ki-67及PCNA标记指数病人无病生存率及总生存率明显下降。

4.癌基因、生长因子与受体

4.1c-erbB-2 c-erbB-2基因的扩增与c-erbB-2的免疫反应性存在明显的关联，因此免疫组化可作为分析c-erbB-2基因扩增的标准方法。几种肿瘤系统有c-erbB-2的过表达扩增，报道最多的是乳腺癌，c-erbB-2过表达见于25-30%的原发性乳腺癌病例，并且仅限于癌细胞，而不出现于正常乳腺上皮。c-erbB-2扩增与雌、孕激素受体表达呈负相关，与肿瘤级别较高有关。淋巴结阳性的乳腺癌c-erb B-2蛋白的过表达是预后不良的重要因素。c-erbB-2的过表达病人通常对常规辅助化疗反应性差，而这些病例往往需通过改变化疗药物

的类型来获得较好的疗效。

4.2其他癌基因 ras基因由K-ras、H-ras和N-ras家族组成，编码产物的分子量为21ku。目前有各型的ras抗体，但用于病理研究和诊断最常用为混合性单抗p21蛋白。阳性表达率各家报道不一，国内文献报道，大肠癌rasp21的阳性率为60～70%，胃癌为50～60%，膀胱癌为51.8%，乳腺癌为68.7%。此外，ras p21的表达还见于肝细胞癌、肾癌及前列腺肿瘤等。原癌基因myc家族（c-myc和N-myc）变化与细胞增殖有关。小细胞肺癌 c-myc和N-myc扩增与预后不良有关，有N-myc扩增的小细胞肺癌往往对化疗反应不敏感。因此N-m yc扩增的评价对制定有效的治疗计划有一定帮助。

4.3生长因子及受体表皮生长因子受体(EGFR)广泛存在于各种组织中，但主要在上皮细胞上表达，定位于细胞膜或细胞浆。在许多肿瘤，EGFR的表达与肿瘤进展有关。大约30%的乳腺癌表达EGFR，EGFR 阳性病人的预后明显差于EGFR阴性病人，这在ER阴性和无淋