第六章混悬剂与乳剂

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普通乳（ emulsions）：1-100 m
亚微乳（submicron emulsions）：0.1-1 m 纳米乳、微乳（microemulsions）： 0.01-0.1m
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乳剂类型鉴别
区别项目 外观
皮肤上的感觉
o/w型乳剂 一般为乳白色
无油腻感
w/o型乳剂 接近油的颜色
剂量不准---毒剧药 或剂量小的药物不 宜制成混悬剂使用
注意
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2、质量要求 ①化学性质稳定。
②微粒大小适宜。
③混悬物沉降速度慢，
不结块，易再分散。
④粘度适当。
炉甘石洗剂
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表面自由能高 热力学不稳定体系
重力作用 动力学不稳定体系
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二、混悬剂的物理稳定性
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2、絮凝与反絮凝
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ξ电位
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2、絮凝与反絮凝
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吸引位能稍大 于斥力位能
絮凝最佳间 距和状态
2、絮凝与反絮凝 絮凝——混悬剂中的微粒形成疏 松的絮状聚集体的过程.
20-25 mV
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混悬微粒絮凝特点： 沉降速度快 沉降体积大 振摇后能迅速恢 复均匀混悬状态
有油腻感
稀释性 导电性
水溶性染料 油溶性染料
可用水稀释 导电
外相染色 内相染色
可用油稀释 不导电
内相染色 外相染色
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作用特点
① ② ③ ④ ⑤ 分散度大，吸收迅速，生物利用度高。 油溶性药物剂量准确，使用方便。 掩盖药物不良气味。 改善皮肤渗透性，减少刺激。 静脉注射乳剂具有一定的靶向作用。
轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态。
（界面膜、乳滴大小没有变）——可逆过程 容易引起絮凝和破坏。
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2、絮凝

乳滴发生可逆的聚集现象——乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂。
絮凝特点
轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。
（一）混悬剂的物理不稳定现象
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1、微粒的沉降——Stocks公式
2r ( 1 2 ) g V 9
2
V：沉降速度； 增加混悬剂动力稳定性的主要方法 : r ：微粒半径； 尽量减小微粒半径； ρ1、ρ2为微粒和介质的密度； g ：重力加速度； 增加分散介质的粘度； η：分散介质粘度。 减小固体微粒与分散介质的密度差。
乳化剂
搅拌 或 振摇
油
搅拌 或 振摇
乳剂
乳化剂用 量比较大 时
3．新生皂法
硬脂酸、 油酸等
新生皂（钠皂、 有机胺皂为O/W 乳化剂，钙皂则 为W/O型乳化剂）
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植物油 碱
搅拌 或 振摇
乳剂
此法多用于乳膏剂的制备
氢氧化钠、 氢氧化钙、 三乙醇胺
4．机械法
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油相
水相
乳化剂
乳匀机——借助机 械提供的强大能量 制成乳剂，不考虑 混合顺序。 乳 剂
润湿剂
絮凝剂和反絮凝剂
（二）其他方法
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药物的影响
微粒大小：不能太小，沉降后太紧密 浓度：不宜过高 微粒形状：球形或圆柱形为佳
温度
温度↑，黏度↓ 温度影响溶解度和晶型
制成干混悬剂
提高稳定性
三、混悬剂的制备
关键：使混悬微粒具有适当 的分散度且粒度均匀，以减 小微粒的沉降速度。
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乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度 乳化剂的用量：5-100g/L
亲水亲油 性 大小
②相体积分数——分散相/总体积
相体积分数在10％-50％之间 W/O型乳剂相体积分数小于40%
四、乳剂的稳定性
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转相
絮凝 合并 破裂 酸败
分层
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1、分层
乳析——放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。
分层的主要原因：密度差（由重力产生）。 分层特点
膜 水 油 水 油 水 油
①HLB值大
②HLB值小
三、乳化剂
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表面活性剂类 天然乳化剂 固体粉末类 辅助乳化剂
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1.表面活性剂类
离子型乳化能力强，形成单分子乳化膜，性质较稳定。
如：LDL, 硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油
非离子型表面活性剂
聚山梨酯(Tween) 脂肪酸山梨坦(Span)类
HLB值8～16者 为O/W型乳化 剂
HLB值3～8者为 毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。 W/O型乳化剂
2.天然乳化剂
性 质
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高分子化合物，具有较强亲水性，形成多分子 乳化膜，能形成O/W型乳剂。
常用的天然乳化剂
①阿拉伯胶 ②西黄蓍胶 ③明胶 ④杏树胶
宜新鲜配制或加入 适宜防腐剂
⑤磷脂
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇
增加油相黏度
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(二）乳化剂的选用原则 根据乳剂的类型选择——HBL
3-6 W/O 8-18 O/W
？ 根据乳剂的给药途径选择 ——毒性、刺激性
混合乳化剂的选择——改变HBL
方法：
分 凝 散 聚 法 法
（一）分散法
1.工艺流程
分散 药物
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粉 碎
分散介质
混悬剂
2. 操作要点：
亲水性药物：加液研磨
疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨 质重、硬度大的药物：水飞法 制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨
例如：复方硫洗剂的制备
［处方］ 沉降硫
30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 纯化水 加至 1000ml 主药 主药 主药 助悬剂 润湿剂 分散介质
4、高压乳匀机
5、纳米机 6、微射流仪
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例如：鱼肝油乳
[处方] 鱼肝油 吐温80 西黄蓍胶 368ml 12.5g 9g 主药 乳化剂 辅助乳化剂
甘油
苯甲酸 糖精
19g
1.5g 0.3g
稳定剂
防腐剂 甜味剂
杏仁油香精
香蕉油香精 纯化水
2.8g
0.9g 共制 1000ml
如何 改变？
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计算题

用40%司盘60（HLB=4.7）和 60%吐温60 （HLB=14.9）组成的混合乳化剂HLB值是多少? •解：HLBAB = (4.7×40%+14.9×60%) = 10.82
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四、决定乳剂类型的因素
①乳化剂的性质

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5．纳米乳（10-100nm）
Tween80、 Tween60
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油相
水相
乳化剂
助乳化剂
薄荷油、 丁香油
甘油、多 元醇
微乳剂
6．复乳
基本型
复合型
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O/W
W/O
W/O/W
O/W/O
内相 外相 内相
外相
两步乳化法
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（二）乳化机械
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1、乳钵 2、胶体磨 3、超声波乳化器
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合并(coalescence)——乳滴周围的乳化膜破坏，液 滴合并成大液滴。

乳剂的破裂（breaking or creaking）——乳滴的 合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。
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5、酸败
光、热、空气
微生物
油相：卵磷脂、维生素E 水相：亚硫酸氢钠
变质乳剂 有效措施
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抗氧剂 防腐剂
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五、乳剂的制备
（一）乳剂的制备方法 1．胶溶法(干胶法、湿胶法） 工艺流程： 乳化剂 油
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干胶法（油 中乳化剂法）
混 合
水 初乳
水 乳剂
湿胶法 （水中乳 化剂法）
乳化剂
水
混 合
油 初乳
水
乳剂
2．两相交替加入法
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水
二、乳剂形成机制
1．界面张力学说
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乳化包括分散、稳定两个过程
指液体分散相形成液滴 均匀分散于分散介质中 实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。 此时，表面积和界面自由能均明显↑。乳滴愈细需要的能 量愈多，乳化剂使表面活性能降低。
2.界面吸附膜学说
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单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂类 固体微粒乳化膜 ：固体粉末类
6. 流变学测定 旋转粘度计
F和β值大 混悬剂稳 定
第二节 乳 剂
水相 LOGO 油相 乳化剂
乳剂——指两种互不相溶的液体混合，其中一种液 体以液滴状态(分散相）分散在另一种液体中（连续 相）形成的非均匀分散的液体制剂。
分散
非均相 一种液体 另一种液体
乳剂
一、分 类
根据内、外相不同 水包油型（O/W） 油包水型（W/O） 复合型乳剂（W/OW,O/W/O） 根据乳滴大小不同
芳香矫味剂
芳香矫味剂
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(三）影响乳剂制备的因素 乳化剂的用量：5~100g/L 乳化温度：60~70℃
非离子型乳化剂 不超过昙点
乳化时间：不宜过长，预试验考察
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六、乳剂的质量评定
粒径和粒度分布的测定 分层现象的观察 乳滴合并速度的测定 稳定常数的测定 黏度的测定
反絮凝——向絮凝状态的混悬剂中加入电解质， 使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。
絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质 常用絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物
3．微粒增大与晶型转化
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放 置 过 程 中
小微粒↓
Ostwald-Freundlich equation
大微粒↑
s2 2M 1 1 lg ( ) s1 RT r2 r1
微粒大小 均匀
微粒沉降速度↑
亲水性高分子化合物（甲基纤维素、聚维酮、阿拉 伯胶、吐温80），降低表面自由能，延缓晶型转化。
（二）混悬剂的稳定剂
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1、稳定剂
助悬剂
低分子助悬剂：甘油、糖浆、山梨醇 高分子助悬剂：阿拉伯胶、淀粉 硅酸盐：硅皂土、硅酸镁铝 触变胶：硬脂酸铝 表面活性剂：吐温类、泊洛沙姆 溶剂：乙醇、甘油 电解质：枸橼酸盐、酒石酸盐 离子型表面活性剂 高分子聚合物
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3.固体微粒类
不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体 微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。 O/W型乳化剂：
氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土
W/O型乳化剂：
氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁
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4. 辅助乳化剂
乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能 使乳化膜强度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度
甘油
［制法］ 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌 溶于200ml水中；另将甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅 拌下缓缓加入乳钵中研匀，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在 搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。
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（二）凝聚法 1．物理凝聚法
将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入 于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。
液体混悬剂和干混悬剂。
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按混悬剂的要求 将药物制成粉末状 或颗粒状制剂，临 用前加水振摇即迅 速分散成混悬剂。
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1、作用特点
① ② ③ ④ ⑤
剂量超过溶解度或混 合易析出的药物
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难溶性药物需制成液体制剂。 便于服用。 固体微粒存在，提高药物稳定性。 粗分散体系，掩盖药物不良气味。 溶出速率慢，缓释长效作用。
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第六章
混悬剂与乳剂
药剂教研室 唐靖
7/28/2018 此处添加公司信息 1
第一节
一、概 述
混悬剂Байду номын сангаас
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混悬剂（ suspensions ）：难溶性固体药物以微粒状 态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。
药物微粒在0.5～10μm之间，也有更小或更大者。 所用分散介质大多数为水。 混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。
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3、转相
O /W W/O
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转相的原因
乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙 相体积分数的变化：
W/O型；
W/O型乳剂——ф50%-60%时易转相；
O/W型乳剂——ф90%时易转相。
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4、合并和破坏
不可逆过程！
2．化学凝聚法
用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物 微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。
四、混悬剂质量评价 1．微粒大小的测定
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显微镜法、库尔特计数法、 浊度法、光散射法
2．沉降体积比
3．絮凝度的测定
V H F V0 H 0
＜0.9
4．沉降物再分散性试验 F V H F V H 5．ξ电位的测定
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［分析］1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫 磺能在水中均匀分散；2）甲基纤维素钠作助悬剂，增加混 悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入 时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。
【制法】
200ml 甲基 纤维素钠胶浆 200ml 硫酸锌溶液
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樟脑醑
沉降硫