抗老年痴呆药精讲

胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱（依色林,eserine ） 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱， 水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，疗效减弱 刺激性大
胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱（依色林,eserine ） 【体内过程】 ➢ 口服和注射均易吸收，口服首过效应明显 ➢ 体内分布广泛，易透过血脑屏障 ➢ 大部分被胆碱酯酶水解，小部分经尿液排
免疫毒素192-IgG-SAP选择性破坏基底前脑胆碱细 胞，留下其他细胞。 基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大 多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆能力↓。
2021/3/14
AD动物模型
一、前脑胆碱能系统损害模型： 3、β-淀粉样多肽或β-淀粉样蛋白诱发AD
β-淀粉样蛋白是AD患者老年斑的组成成分之 一，与AD病理形成关系密切。 皮层和海马中有β-淀粉样蛋白沉积，海马神 经元坏死和缺失。
AD的形态学特征
另外，AD 患者皮层中发生退行性病变的神经 元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量 代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 1-6所 示，正子断层扫描（PET scan）显示正常人 较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红 色，黄色表示）。
PET scan 扫描对照图
AD的其它形态变化
2021/3/14
AD动物模型
四、自然衰老动物模型： 自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命30M大 鼠。 衰老的非灵长类（猴）：罗猴平均寿命35岁， 10岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。
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AD动物模型
五、衰老加速小鼠模型： SAMP系列在青年期就出现老化现象，而且 寿命明显缩短。 SAMP8广泛用于学习记忆功能及促智药物 的研究。
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AD动物模型
一、前脑胆碱能系统损害模型： 1、穹窿海马伞损害实验：
手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射，模拟AD 的前脑胆碱能体统的损害。 基底前脑组织切片显示Ach能神经元↓，海马 内Ach能纤维↓，迷宫测试显示大鼠获取和记 忆能力↓。
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AD动物模型
一、前脑胆碱能系统损害模型： 2、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：
AD的症状
早期症状 常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间 A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维
和判断力减退。 B.行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情
绪淡漠或变得易于紧张和激动 C.日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜
任的工作和家务
AD的症状
晚期表现 早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期 A.记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字
血管性痴呆（VD）
病理改变： A梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层 性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。
治疗： ➢ 控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质
异常、肥胖等。 ➢ 防治再发生缺血性梗死
AD动物模型
AD主要表现为认知功能障碍（学习、 记忆、思维） 把学习和记忆障碍的动物模型作为AD 模型
－脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。 ➢ 精神、行为异常的干预 ➢ 治疗合并症和伴随疾病 ➢ 康复训练
AD的治疗
药物治疗（一） 胆碱能系统功能改善药:AchE抑制药（多奈哌 齐、加兰他敏、石杉碱甲） 脑代谢改善药：麦角碱类 脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康） 抗炎药：非甾体类、糖皮质激素 钙通道拮抗药：尼莫地平
传染学说：朊病毒感染 铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或 高铝饮食者，AD发病率明显提高 自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功 能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可 扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为AD病人中抗 氧化剂的应用奠定了基础。
AD的病理生理：
炎症学说：β-淀粉样蛋白同时能激活补体 、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说：细胞内Ca2+浓度升高，导致神 经细胞功能紊乱。 代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流 行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性 痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药 物可降低老年性痴呆的发病。
1.对眼睛的作用
(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状
肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶 状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物 模糊称调节痉挛。
胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱（依色林,eserine ） 【药理作用】 2、吸收作用：可产生类似Ach的M、N样作用。 胃肠道、支气管平滑肌：兴奋 腺体分泌：增加 心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升 骨骼肌：引起肌束颤动 中枢：先兴奋后抑制
全球各地区痴呆的患病率
美国前总统里根因患 老年性痴呆而死亡。 预计到2015年，一 对夫妻赡养的4位80 岁以上老人中，可能 就有一位是老年性痴 呆患者。
AD的概念和历史
AD是一种伴有认知，行为和功能失常的进行性的 神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。 1906年由德国神经病理学家AloisAlzheimer最先 描述的。
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VD动物模型
2、慢性缺血痴呆模型：
老年大鼠（14-16M）电凝器烧灼闭塞一侧 椎动脉和结扎颈总动脉，致脑供血不足。
研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治 疗研究。
灌注成像仪监测 的大鼠脑缺血
VD动物模型
3、脑缺血再灌注模型： 小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。 大鼠全脑反复缺血再灌注。
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AD动物模型
二、铝复制AD模型： 大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝， 出现学习记忆障碍和AD病理改变。 家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障 碍。 猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。
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AD动物模型
三、转基因动物模型： 遗传易感性是AD主要病因之一，与遗传易感性 有关的基因位点β-APP、ApoE、S182基因。 该模型模拟了AD样神经病理学特征：细胞外 Aβ沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密 度丧失。
AD的治疗
药物治疗（二） 抗氧化剂：维生素E、SOD 激素替代药物：雌激素 神经营养因子：神经生长因子（NGF）、脑源 性神经营养因子（BDNF） 其他：胞磷胆碱、脑活素 中药：何首乌、人参、枸杞子
血管性痴呆（VD）
各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获 得性智能损害综合征。 血管因素： ➢ 血管本身病变：脑内血管（颈A、椎基底A） ➢ 颅外大血管及心脏病变：间接影响脑内血管供 血不足
0.24mm栓线阻断大鼠MCA1h再灌注24h的TTC
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VD动物模型
4、凝闭大脑中动脉模型：
5、多发性脑梗塞模型：左心室注射液
体石蜡
染色
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第二节 治疗老年性痴呆症药
胆碱能系统功能改善药 ➢ 补充Ach前体药物：胆碱、卵磷脂 ➢ 胆碱酯酶抑制药：毒扁豆碱、加兰他敏、多
淀粉样级联假说
尽管AD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级 联假说”在AD发病机理中占据着重要地位。
该假说认为Aβ在启动AD的病原级联反应方面处于中心 地位，由于Aβ在大脑内的清除速率小于其产生速率而 导致其在大脑内的沉积是AD相关病理，包括神经纤维 缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。
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AD的病理生理
3、AD的分子遗传学 已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史 者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现， 三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD ）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号 染色体和1号染色体，此外，ApoE基因是老年 型AD的重要危险基因。
AD的病理生理：
泄
胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱（依色林,eserine ） 【药理作用及机制】 易逆性抗胆碱酯酶，Ach水解↓ 1、眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持
久， 缩瞳，眼内压降低，调节痉挛。
1.对眼睛的作用
(1)缩瞳 虹膜的瞳孔括约肌上的M受体兴奋，使虹 膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
(2)降低眼内压 房水产生及回流
AD可以治疗吗？
预防为主 非药物治疗 药物治疗
在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达 900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1万多 美金。
AD的治疗
非药物治疗 ➢ 患者、照料者、看护人员的医药常识教育。 ➢ 对患者进行心理治疗和认知行为治疗。 ➢ 尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素
奈哌齐 ➢ M受体激动药：占诺美林
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胆碱能系统功能改善药
补充Ach前体药物
胆碱
AchE +乙酰辅酶A
Ach
卵磷脂
临床试验显示只对部分患者有效
胆碱酯酶抑制药
胆碱酯酶: 真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（AChE) ❖ 胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织 ❖ 水解Ach所必需的酶 假性胆碱酯酶 ❖ 血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞 ❖ 水解其他的酯类，如琥珀胆碱
第九章 抗老年性痴呆药
中药学院药理学教研室
广州中医药大学
目的要求：
掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代 表药物的作用和机制、应用、不良反应。 熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。 了解抗老年性痴呆产生的病因。
第一节 概 论
➢ 痴呆是一种综合症，为一种后天获
得性智能障碍。是指意识清晰的病人 ，由于大脑器质性或代谢性病变造成 的持续性、进行性智能衰退。
第一节 概 论
➢ 痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性 或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能 的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理 解、计算、学习能力、语言和判断功能等。
➢ 偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱 症状。
第一节 概 论
老年性痴呆：65岁以上老年人患有的痴呆 主要有阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴 呆（VD）。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先 有精神死亡，继之肉体死亡。
AD的病理生理
淀粉斑的中央核心是由40-42/43个氨基酸组成 的β淀粉样肽（Aβ）,外围是星形胶质细胞、 小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉 斑沉积可引起淀粉样血管病变。 神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的 双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱 了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。
AD的病理生理
2、神经化学
AD患者脑部乙酰胆碱酯酶\胆碱乙酰转移酶 和 Ach的合成、释放、摄取等功能有不同程 度损害。此外，AD患者脑中亦有其他神经递 质的减少，包括NE、5-HT、Glu等。
病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显 著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递 如ACHEI，它能减少Ache的分解，保持足够数量的Ache参与大 脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、 行为障碍和整体功能。
，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。 B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将
卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。 C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控
制大小便。
AD的形态学特征
头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性
要小于头部较小的老年人。 大脑皮层变化
通常认为，皮层萎缩是AD患者的主要特征 ，可能导致AD患者的脑重量有所减轻，皮层萎 缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主 要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。
从AD患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色 质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的 研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内 部都可以发生。
另外AD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减 少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分 枝处的不规则变化等现象。
AD病理生理
1、AD的神经病理 淀粉斑和神经纤维缠结 AD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的 淀粉斑（senile plaque,SP）和神经元内神经纤维 缠结（neurofibril tangles,NET）。 脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。 SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个 主要依据。
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AD动物模型
六、自身免疫痴呆模型： 免疫反应参与AD的发病。 从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神 经丝蛋白（NF-H）作为抗原对动物免疫， 致神经元损伤，建立模型。
2021/3/14
VD动物模型
1、自发血管性痴呆模型： 高血压脑中风自发大鼠可形成多发性 血栓性脑梗塞。 病检存在脑梗塞灶。