信号转导与肿瘤-1

（三）配体的性质
大多数是亲水性的（hydrophilic）, 不能透 过脂质双分子层，直接进入细胞内。如： Peptide/proteins。 仅需少量的配体分子能产生显著效应 少数疏水性的（hydrophobic）配体可以穿 透细胞膜进入细胞质和细胞核，如：甾类 激素，NO等。

（四）受体的种类
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR mutation相关
del E746-A750 L858R
EGFR靶向药物敏感性评估
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR 家族蛋白表达水平相关
乳腺癌细胞系 上皮癌 肺癌细胞系
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction
Achilles’s heel
A‘genetic streamlining’‘theory B‘oncogenic shock’ model C‘synthetic lethal’ model
信号转导的基本动态过程
P
五、受体酪氨酸激酶（RTK）活性衰减及终止 是信号转导中重要的反馈调节过程
六、信号转导的基本特征
Immune effector cell
ATP
TK
TK
TK
TK
-
-
-
-
Drugs development
Gefitinib Erlotinib Highly selective, potent & reversible EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor
Cetuximab – Monoclonal Anti EGFR antibody a chimeric (mouse/human) monoclonal antibody Trastuzumab (marketed as Herceptin) H 447 MDX 210 Bispecific Anti EGFR antibody linked to Anti CD 64

（一）受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号通路
多数生长因子及细胞因子的受体，单次跨膜蛋白 形成庞大的家族 胞外与配体结合，形成2聚体，导致胞内受调控激活酪 氨酸激酶活性，产生磷酸化位点




细胞内多结构域衔接蛋白或具有酶活性的蛋白能识别并 结合磷酸化位点，产生近膜信号复合体，并传导到下游 产生级联反应 常常影响增殖、存活、分化、凋亡等。
（一）配体（Ligand）
能够与某一分子特定位点特异性地结合并能 引起相应分子发生结构及活性改变，从而传 递外来信号的分子。
（二）配体的种类-lagand
Peptide/proteins Amino acid derivatives-histamine Biomolecules- ATP, acetylcholine Steroids-prostaglandins Gases-Nitric Oxide (NO) Damaged DNA Photons、Ca2+ Others heat/touch/magnetic/electric
TK
Intracellular Domain
EGFR Stimulation & dimerization
TK
TK
TK erbB2 HER2 neu erbB3 HER3
TK erbB4 HER4
erbB1 EGFR Homo Dimerisation HER1 EGFR
EGFR stimulation cont…
（二）RTK下游信号转导分子的基本信号模块
（二）RTK下游信号转导分子的基本信号模块
细胞因子介导的信号转导的核心反应蛋白质磷酸化通用反应模式
（三）近膜信号转导复合体的组装
（四）EGFR与配体结合及激活
（五）EGFR 家族及信号传递模式


EGFR(ErbB1), ErbB2/HER2/neu, ErbB3/HER3, ErbB4/HER4
（一）Constitutively Active Cytoplasmic Protein Kinase v-Src
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction 是指癌症细胞的生存特异性地依赖某个癌基因， 因此对其抑 制剂异常易感。 in which tumor cells become reliant on the activity of a particular oncogene and die once its activity is inhibited.

Through GPCR activation Through Ca2+Dependent pathway Through Steroid hormone receptor
MMP
Steroid hormone
HB-EGF
+
α P P
Ras
γ β G protein
+
Ca++
Pyk2
+
Src

信号转导的基本接受方式
四、肽类与蛋白配体 Peptide/proteins 参与的细胞内信号通路
生长因子 与生长因子受体（receptor）结合，家 族性 细胞因子 白细胞介素、干扰素 抗原、抗体 粘附分子 细胞外基质（ECM）， 纤粘连蛋白（fibronectin ）; 层粘连蛋白（laminin）； 胶原蛋白（ collagen） 细胞间粘附分子 钙粘蛋白（E-cadherin）
This definition was first introduced by Bernard Weinstein in 2000, with particular reference to the observation that some cyclin Doverexpressing cancers reverse their malignant phenotype upon cyclin-D depletion by means of RNA interference (RNAi; Weinstein, 2000; Weinstein, 2002). 已发现的具有oncogene addiction的分子有： Myc/Ras/ABL/HER2/EGFR
Cell Proliferation
Angiogenesis
Antiapoptosis
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PI3-K pY
pY pY
TK
GRB2 SOS STAT3 RAS RAF MEK
PTEN
AKT
Gene transcription
七、信号转导模块的特异性和保守性

MAPK（mitogen-activated protein ki Nhomakorabeaases ）
MAPK信号转导模块具有特异性和保守性
信号转导与肿瘤
一、编码信号蛋白的原癌基因
Growth factor PDGF---v-sis Receptor tyrosine kinase EGFR ---erb-B Serine/ Threonine Kinases c-Raf akt Non-receptor Tyrosine Kinase src abl v-src small G proteins K-Ras, N-Ras , H-Ras---v-ki-ras Transcription facors c-myc beta-catenin fos jun
G1
MAPK
M
Proliferation/ maturation
S G2
Angiogenesis Survival (anti-apoptosis) Metastasis
Chemotherapy / radiotherapy resistance
Other mechanisms of EGFR stimulation
G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor） 粘附分子受体(adhesion molecules receptor) 酶偶联受体(enzyme-linked receptor) 离子通道偶联受体(ion channel-linked receptor) 核受体(nuclear receptor)



仅需少量的信号分子能产生显著表型效应 信号来源多种多样、细胞内参与转导的分子多种多样（ ligand、receptor、second messenger…） 贯穿细胞生长、分化、衰老、死亡 可通过信号转导模块（级联反应）迅速放大信号，产生快 速效应，影响细胞广泛生理生化及表型改变，包括基因表 达模式和水平 信号转导的特异性和网络 信号产生的起始活性能够在较短时间内通过负反馈机制得 以回复。
TK
TK
TK
Hetero Dimerisation
erbB1 erbB2 HER1 HER2 Risk for cancer EGFR neu erbB3 HER3 erbB4 HER4
EGFR Function in Normal Cell
ATP
TK
TK
ATP
+
Gene Transcription Cell Cycle Progression
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin
TK
TK
TK
erbB1 HER1 EGFR
erbB2 HER2 neu
erbB3 HER3
erbB4 HER4
EGFR Structure
Extracellular Domain
Transmembrane Domain
EGFR Expression Rate
14 % - 91 % 25 % - 77 %
40 % - 80 % 80 % - 95 % 35 % - 70 % 30 % - 50 %
Strategies to inhibit EGFR signaling
Anti-ligand Bispecific EGFR tyrosine Anti-EGFR mAbs mAbs kinase Abs inhibitors
EGFR Tyr磷酸化位点及其相互作用蛋白
Human Epidermal Growth Factor Receptor Family
EGF, TGFa , b Cellulin No specific ligands Amphiregulin, HBoften acts as EGF dimer partner
MAPK
Transcription
erbB Ligand Gene
Steroid hormone receptor
The abnormal expression of EGFR in tumor Tumor
Breast Colon
Lung Cancer (Non small cell) Head & Neck Ovarian Pancreatic
ErbB, is derived from the name of a viral oncogene to which these receptors are homologous: Erythroblastic Leukemia Viral Oncogene.


EGF结合到EGFR导致受体二聚体化，激活内在 的PTK(tyrosine)活性从而发生自主磷酸化 募集细胞内信号分子到磷酸化位点形成信号复合 体
outline
细胞信号转导与肿瘤 细胞周期与肿瘤 细胞凋亡与肿瘤 细胞分化与肿瘤 肿瘤免疫 肿瘤细胞浸润和转移

—细胞信号转导与肿瘤
• 2014研 • 2014年12月
一、概述
信号转导的基本概念：细胞外因子与受体结 合，所引发的一系列细胞生物化学反应的过 程。 信号转导与肿瘤的关系：癌基因与抑癌基因 的发现，人类对信号传导的认识不断完善和 丰富

二、信号转导的作用
细胞间通讯（cell-cell conmunication） 细胞对环境的反应（ cell’s response to environment） 维持细胞内平衡 （intracellular homeostasis）

三、信号转导的基本组成



配体 ligand 受体 receptor 衔接子 adaptor 级联模块 cascades 效应因子 effector 细胞反应、基因表达模式改变