《毒理学基础》肾脏毒理学

3.3 髓袢、远曲小管及集合管损伤
• 髓袢、远曲小管及集合管的功能主要是 离子和水的重吸收，与近曲小管相比， 化学物造成这些远端小管的损伤较为少 见。
• 化学物造成这些远端小管的损伤主要表 现为浓缩和酸化能力受损，而造成多尿 的机制也不尽相同。如抗肿瘤药物顺铂 可引起髓袢和集合管的浓缩功能损伤， 造成对ADH的耐受。
• 与远曲小管相比，近曲小管上皮细胞不够紧密，毒物更易渗 入到细胞内。更重要的是有机离子、低分子量蛋白、多肽、 谷胱甘肽结合物和金属都集中在近曲小管内，并在此发生转 运和蓄积。
• 毒物在肾脏中的转运和蓄积是毒物引起肾脏毒性的必要条件， 后者还可能取决于细胞靶位的反应能力。
• 此外，细胞色素P450和胱氨酸结合β-溶酶的活性也是增加 近曲小管易感性的因素，因其可活化某些毒物。
• 远曲小管及集合管从皮质到髓质由于间质的 渗透压逐步增高，加之ADH的促进作用，使 管腔中的水不断被重吸收，使尿液不断浓缩。
2.4 肾脏中外源化学物的生物转化
• 肝中存在的代谢酶，在肾中也可出现， 但含量较低。
• 肾中的代谢酶有细胞色素P450、N-脱甲 基酶类、芳烃羟化酶类、7-乙氧基香豆 素-O-脱乙基酶、UDP-葡萄糖醛酸转移 酶、磺基转移酶、硝基氧化酶类、硫氧 化酶类、环氧化物水化酶及谷胱甘肽转 移酶类等。
• 金属和类金属：镉、铋、锂、汞、铊、金、镓、铟、铅、镍、 铬、锑、硅、砷、砷化氢。
• 有机溶剂：卤代烃类（溴二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二溴 氯丙烷等）、芳香烃类（甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、联 苯等 ）、脂肪烃类（汽油、煤油、柴油等）、脂环烃类（润 滑油、松节油、环乙烷等）。
• 农药：五氯苯酚、百草枯、敌草快、氯丹、甲醚菊酯、氟乙 酰胺等。
• 肾中的代谢产物的作用是双向性的。有 些经肾转化后的产物形成对肾有损害作 用的毒物，有些则经肾转化后具有肝外
3 中毒性肾损伤的部位与类型
• 外源化学物通过各种途径进入机体内对 肾脏产生直接或间接毒性,肾毒性物在肾 组织都有主要的作用部位，表现为毒物 对肾脏毒作用的选择性。
• 3.1 肾小球损伤 • 3.2 肾近曲小管损伤 • 3.3 髓袢、远曲小管及集合管损伤 • 3.4 肾脏疾病分类
• 影响滤过速率的因素：滤过膜的通透性；有 效滤过压（肾小球毛细血管压-血浆胶体渗透
2.2 肾脏吸收与分泌功能
• 人日双肾滤过液达180L，而终尿仅1.5L左右，99%的液体 被重吸收回到血液。钠、尿素等被肾小管不同程度吸收，肌 酐、尿酸和钾分泌至肾小管腔。
• 近 作 Na曲用+、小下水管生重：成吸NH2a收CCO。l的3，主后动者重解吸离收出。HC+O进2与行HH2+O-N在a碳+交酸换酐，酶而的使 • 髓袢：降枝水大量重吸收；升枝NaCl主动重吸收使间质渗
• 肾脏在排泄废物、调节细胞外液容量、 电解质和酸碱平衡上起着极其重要的作 用，也参与一些激素（肾素、红细胞生 成素等）的合成与释放以及维生素D的活 化。
• 毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间 接影响全身的生理功能。
• 肾脏有较强的代偿能力和多种解毒功能， 其也是毒物重要的靶器官之一。
1.2 引起肾毒性的主要化学物
• 水分被重吸收后化学物质在肾小管中被 浓缩，使某些在血浆中无毒的物质在肾 小管内达到有毒浓度水平；有些物质在 浓缩后在肾小管内沉积而造成损害；某 些物质或其代谢产物可在肾脏细胞内活 化而引起损害。
2 肾脏结构与功能的生物学基础
• 2.1 肾小球的滤过功能 • 2.2 肾脏吸收与分泌功能 • 2.3 逆流放大系统与尿液浓缩机制 • 2.4 肾脏中外源化学物的生物转化
3.1 肾小球损伤
• 肾小球是肾脏最先接触毒物的部位，但很少毒物引起 肾小球损伤。
• 肾小球的损伤主要是肾小球膜上的一些成分与毒物间 相互作用的结果。如氨基糖苷类抗生素造成肾小球滤 过率的降低是因其阳离子与内皮细胞的阴离子部位的 静电相互作用，改变了肾小球的带电状态，影响了内 皮细胞滤膜的大小与数目。
• 有些毒物可直接损伤肾小球上皮细胞和肾毛细血管膜。 • 免疫复合物可以参入到小球内部与补体相结合。毒物
也可以作为半抗原，与肾小球蛋白相互结合成全抗原， 从而刺激抗体的产生。抗体与细胞表面抗原结合，在 肾小球中形成免疫沉积物。
3.2 肾近曲小管损伤
• 近曲小管是肾毒性物引起肾脏损伤最常见的部位，主要与毒 物在近曲小管内选择性蓄积有关。
透压梯度形成。 • 远曲小管及集合管： ADH促进水的重吸收；H+-Na+交换
同近曲小管；Na+-K百度文库交换（醛固酮有促进作用）。 • 肾的排泄功能用清除率（C）表示：C=UV/P • U：尿中被测物质的浓度；V：每分钟尿量；P：血中被测物
质的浓度。
2.3 逆流放大系统与尿液浓缩机制
• 髓袢升枝NaCl主动重吸收使间质渗透压形成 从皮质到髓质由低到高的梯度。
2.1 肾小球的滤过功能
• 肾小球的滤过功能是肾小球血管内物质经过 球囊进入肾小管的过程。
• 肾小球滤过膜结构：内层为毛细血管的内皮 细胞，对蛋白不起屏障作用；中间为非细胞 性的基质膜，是主要的屏障部位，可限制大 分子物质通过；外层为球囊上皮细胞，可限 制部分物质通过。
• 屏障功能：机械性屏障只容许直径小于2nm 的物质自由通过；电荷屏障可限制带相同电 荷物质的通过。
• 生物毒物：黄曲霉素B、桔霉素、细菌内毒素、蛇毒等。 • 药物：氨基糖苷类抗生素、万古霉素、一代头孢菌素、丝裂
霉素、非那西丁、强效利尿药等。 • 其他：苯酚、乙醛、环氧丙烷、亚硝胺等。
1.3 肾脏对毒物的易感性
• 为了维持肾脏的功能，需要大量的氧和 营养物质，1/3的血浆经肾脏滤过，因此 肾脏尤其是肾小管对能造成细胞窒息的 因素特别敏感。
第18章 肾脏毒理学
• 1 概述 • 2 肾脏结构与功能的生物学基础 • 3 中毒性肾损伤的部位与类型 • 4 肾脏的毒性作用机制 • 5 肾损害的检测与评价 • 6 几种常见的肾毒物
1 概述
• 1.1 肾脏是毒物的重要靶器官 • 1.2 引起肾毒性的主要化学物 • 1.3 肾脏对毒物的易感性
1.1 肾脏是毒物的重要靶器官