--卡泊芬净血液科经验性抗真菌治疗药物
卡泊芬净治疗儿童血液病侵袭性真菌感染的疗效及安全性评价_王玲
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 22． 075 作者单位： 271000 山东省，泰安市中心医院血液科 Email： WANGL77@ 163． com
卡泊芬净说明书
类别：抗微生物药物卡泊芬净药品中文名称：卡泊芬净药品英文名称：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬净。
化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐。
化学结构式：分子式：C52H88N10O15•2C2H4O2分子量：1 213.42性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体。
【药理毒理】1．药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（Echinocandin）化合物。
卡泊芬净能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶。
该酶作用于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。
为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异常，致使细胞破坏，细胞内容物渗漏。
哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。
体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。
目前尚未建立针对1,3-β-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。
而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。
卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性。
尤其对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性。
应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效。
在有限的安全性评价病例中，其不良反应发生率明显低于两性霉素B。
2．临床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。
这些病人是对其它抗真菌治疗无效（采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其他急性反应）的病人。
卡泊芬净与其他药物的经验性抗真菌治疗比较
侵袭性真菌感染经验性治疗中抗真菌药物的研究比较
符合纳入标准的研究的一般特征
研究
Boogaerts 2001 Prentice 1997 Walsh 1999
治疗方案对比
方 法
在这项随机、双盲、多中心研究中，评估了卡泊芬净
和L-AmB作为经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。成
功治疗的定义为所有五项终点事件的完成。
Walsh TJ,et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.
卡泊芬净经验性抗真菌治疗基线感染效果优于L-AmB
主要研究终点
良好的反应率 严重毒性反应发生率 5项指标组成的复合疗 效标准
Walsh 2002
伏立康唑vs L-AmB
多中心、开放 、非劣效性研 究 多中心、双盲 、优效性研究 多中心、双盲 、优效性研究 多中心、双盲 、优效性研究
治疗成功率由治疗反应 相关的复合指标组成
Walsh 2004 White 1998 Wingard 2000
如图A显示，经验性治疗90天的总生存率要明显高于抢先治疗。图B显示，在 侵袭性真菌病发病率较高的接受一线诱导化疗的急性髓性白血病亚组中证实， 抢先治疗的总生存率显著较低。
Pagano L, et al. Haematologica. 2011 Sep;96(9):1366-1370.
小结
经验性治疗：卡泊芬净同样显著优于L-AmB 和伏立康唑以及 ABLC；卡泊芬净是唯一优于AmB，可显著提高患者生存期的 抗真菌药 与抢先治疗相比，经验性抗真菌治疗策略能显著降低侵袭性真 菌病的发病率和患者的死亡率
卡泊芬净说明书
类别：抗微生物药物卡泊芬净药品中文名称：卡泊芬净药品英文名称：Caspofungin本品要紧成份：醋酸卡泊芬净。
化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐。
化学结构式：分子式：C52H88N10O15•2C2H4O2分子量：1 213.42性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体。
【药理毒理】1．药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（Echinocandin）化合物。
卡泊芬净能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶。
该酶作用于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。
为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异样，致使细胞破坏，细胞内容物渗漏。
哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。
体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。
目前尚未成立针对1,3-β-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物灵敏性实验方式。
而且药物灵敏性实验的结果也不必然与临床结果有必然联系。
卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性。
尤其对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性。
应用本品医治上述灵敏菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较中意疗效。
在有限的平安性评判病例中，其不良反映发生率明显低于两性霉素B。
2．临床实验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部之外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了利用本品的平安性、耐受性和疗效的研究。
这些病人是对其它抗真菌医治无效（采纳其它疗法病情继续进展或没有改善），或是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反映或其他急性反映）的病人。
卡泊芬净联合伏立康唑治疗真菌败血症
补充诊断
1.真菌败血症（白念菌血症）
2.肝内硬化性胆管炎
3.低钾低钠血症
卡泊芬净联合伏立康唑的剂量
首剂：卡泊芬净70mg 静滴1/日 次日：卡泊芬净50mg 静滴1/日 3日后仍高热
卡泊芬净70mg 静滴1/日
持续30天
（首剂）伏立康唑 0.4 静滴1/日
（次日）伏立康唑 0.2 静滴2/日 持续20天
讨论
3.G试验对真菌感染有指导意义吗？
讨论
（1，3）-β-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁 中，在真菌细胞的生长代谢过程中可自然脱落 下来而进入循环 ，有试验结果显示其在诊断深 部真菌感染中意义比较显著 具有较高的诊断敏 感度，诊断特异度和阴性预测值均接近100％。
讨论
美国FDA批准（1，3）-β-D葡聚糖用于血液病、 肿瘤等免疫受损的患者侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)的诊断。 该试剂盒对诊断IFI的敏感性为60％～100％，G试 验具有早期诊断的重要意义。
头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。
头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 美罗培南、亚胺培南。 伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制 霉菌素敏感。 伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制 霉菌素敏感。 伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制 霉菌素敏感。 伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制 霉菌素敏感。 伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏 感。
卡泊芬净联合伏立康唑治疗真菌败血症
02
卡泊芬净和伏立康唑的 药理作用
卡泊芬净的药理作用
抑制真菌细胞壁的合成
卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁的重要成分——葡聚糖的合成，从 而达到抗真菌的效果。
破坏真菌细胞膜的完整性
卡泊芬净能够与真菌细胞膜上的甾醇结合，导致细胞膜的通透性增 加，引起细胞内重要物质外泄，最终导致真菌死亡。
抑制真菌生长和繁殖
卡泊芬净和伏立康唑具有不同的抗菌 谱。卡泊芬净主要用于治疗念珠菌和 曲霉菌感染，而伏立康唑对念珠菌、 曲霉菌、隐球菌等多种真菌都有较好 的抗菌活性。
耐药性
随着临床应用的广泛，卡泊芬净和伏 立康唑的耐药性问题也逐渐显现。不 同地区、不同病原体对这两种药物的 耐药性存在差异，临床用药时应根据 具体情况选择。
02
扩大样本量，进行多中心临床研究，以提高研究的代表性和可靠性。
03
关注不同真菌种类的耐药性差异，为临床治疗提供更有针对性的方案。
04
深入研究卡泊芬净与其他抗真菌药物的协同作用，以期为真菌败血症 的治疗提供更多有效手段。
谢谢观看
05
卡泊芬净联合伏立康唑治疗 真菌败血症的优缺点分析
优点分析
快速杀菌
卡泊芬净和伏立康唑均具有快速杀菌作 用，能够迅速控制真菌感染症状，降低
病死率。
减少药物剂量
由于两药的协同作用，可以减少单药 的用药剂量，降低不良反应的发生率。
协同作用
两药联合使用可产生协同作用，提高 杀菌效果，减少耐药菌株的产生。
卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁的合成和破坏细胞膜的完整性，有效 抑制真菌的生长和繁殖。
伏立康唑的药理作用
抑制真菌细胞中细胞色素P450酶
01
伏立康唑通过抑制真菌细胞中的细胞色素P450酶，干扰真菌的
卡泊芬净说明书
类别：抗微生物药物之杨若古兰创作卡泊芬净 药品中文名称：卡泊芬净药品英文名称：Caspofungin本品次要成份：醋酸卡泊芬净.化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐.化学结构式：分子式：C 52H 88N 10O 15•2C 2H 4O 2 分子量性状】本品打针剂为白色或类白色饼状固体.【药理毒理】1．药理感化：醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis 发酵产品合成而来的半合成脂肽（Echinocandin ）化合物.卡泊芬净能按捺1,3-β-D-葡聚糖合成酶.该酶感化于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖.为真菌生长所必须，按捺该酶可使细胞壁结构异常，导致细胞破坏，细胞内容物渗漏.哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖.体外药理学研讨显示，卡泊芬净对很多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性.目前尚未建立针对1,3-β-D-葡聚糖合成按捺剂检测的尺度药物敏感性试验方法.而且药物敏感性试验的结果也纷歧定与临床结果有必定联系.卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性.特别对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性.利用本品医治上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效.在无限的平安性评价病例中，其不良反应发生率明显低于两性霉素B.2．临床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研讨中，对患有肺部或肺部之外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了使用本品的平安性、耐受性和疗效的研讨.这些病人是对其它抗真菌医治无效（采取其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不克不及耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其他急性反应）的病人.患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的.而肺部之外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的.病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg.平均持续的医治时间为31.1天（范围：1~162天）.81%的病人为对既往抗真菌医治无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液零碎恶性肿瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植.由一个独立的专家小组对病人的材料进行了分析.在接受了至多一剂本品医治的病人中，有41%的病人（22/54）医治无效.即所有体征和症状和有关的放射学表示完整消逝（完整无效）或者出现临床意义的改善（部分无效）.病情波动、又未表示出现恶化被认为是医治无效.在接受了7天以上本品医治的病人中，有49%的病人（22/45）医治无效.对于既往医治无效或不克不及耐受的病人，本品医治的无效力分别为34%（15/44）和70%（7/10）.另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研讨较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析尺度医治（非研讨性）的疗效.与本品在开放、无对照组设计的研讨中的无效力41%（22/54）比拟，既往尺度医治的无效力为17%（35/206）.多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品医治将是无益的；（2）发烧、中性粒细胞减少病人中的经验性医治：共1 111名持续发热和中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的医治药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg）或两性霉素B脂质体[用药方式为3mg/（kg•d）].合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素医治无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（>38.0°C）.病人接受医治直至中性粒细胞恢复正常，医治期最长28天.然而，已确诊为真菌感染的病人可以耽误医治期.如果病人对药物耐受性良好，但在医治5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/d（对本品而言）和5mg/（kg•d）（对两性霉素B脂质体而言）.整体无效要符合以下5个尺度：①成功医治任何基线的真菌感染；②用药期间或医治结束7日内无复发的真菌感染；③医治结束后存活7日；④没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药；⑤在中性粒细胞减少期间发烧症状减退.整体来看，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样无效[0.2％的差别（95.2%CI-5.6，6）].本品在成功医治任何基线的真菌感染方面比两性霉素B脂质体医治无效力有明显的增高（本品组51.9%[14/27]，两性霉素B脂质体组25.9%[7/27] ；没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药的病人的百分数（本品组89.7%[499/556]，两性霉素B脂质体组85.5%[461/539]；本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌惹起的真菌感染的医治无效力分别为41.7%（5/12）和8.3%（1/12），对念珠菌惹起的真菌感染的医治无效力分别为66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵袭性念珠菌病：在一项比较本品和两性霉素B医治侵袭性念珠菌病的研讨中，共入选了239名病人.最罕见的诊断是经血流的感染（念珠菌菌血症）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）.本品的用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日一次50mg.而两性霉素B的用药方式为非中性粒细胞减少症的病人0.6~0.7mg/（kg•d），中性粒细胞减少症的病人0.7~1mg/（kg•d）.同时达到症状消逝和念珠菌感染的微生物检测阴性，可判定为医治无效.共有224名病人纳入了次要疗效分析.其结果显示本品和两性霉素B医治侵袭性念珠菌病的疗效相当.其中使用本品的无效力为73%[80/109]，两性霉素B的无效力为62%[71/115].为撑持此项次要疗效分析研讨，对185名静注用药至多5天的病人进行了预定义的疗效分析，结果本品的疗效（无效力81%[71/88]）在统计学意义上要优于两性霉素B的疗效（65%[63/97]）.对患念珠菌菌血症的病人，次要疗效分析研讨显示本品的无效力为72%（66/92），两性霉素B的无效力为63%（59/94）；事后定义的疗效分析研讨显示本品无效力为80%（57/71），两性霉素B的无效力为65%（51/79）.针对此两项分析研讨，本品和两性霉素B医治念珠菌菌血症的疗效相当；（4）食道念珠菌病：大量的临床研讨对本品用于医治食道念珠菌病的疗效进行了评价.在这些临床研讨中，所有病人都有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果，多数病人患有严重的艾兹病（CD4计数小于50/mm3）.在一项大型、随机双盲的研讨中，对患有食道念珠菌病的病人持续给予本品每天50mg或静注的氟康唑每天200mg，给药时间为7~21天.两药的全体疗效（包含症状清除和内窥镜下病变有所改善）相当：本品的无效力为82%，氟康唑为85%.另外两项剂量范围研讨评价了本品的3种分歧的剂量（每天35mg，50mg，70mg）和两性霉素B （0.5mg/（kg•d））.在第一项研讨中，本品每天50mg的总无效力为74%（34/46），两性霉素B为63%（34/54）.在第2项研讨中，本品每天50mg的总无效力为90%（18/20），两性霉素B为61%（14/23）.给予本品高于50mg的剂量对食道念珠菌没有更好的疗效；（5）口咽念珠菌：本品医治口咽念珠菌的疗效结果是从上述临床研讨中入选病人的医治情况中总结得来.在所有病人中，无效性被定义为所有口咽部症状和可见口咽病变的完整清除.一组病人只患有口咽念珠菌病（n=52），另一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病（n=173）.在只患有口咽念珠菌病的病人中，持续医治7~10天，有14名病人用本品推荐剂量每天50mg医治，其医治无效力为93%（13/14），而两性霉素B[0.5mg/（kg•d）]为67%（8/12）.同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的医治结果，进一步证明本品（每天50mg）医治口咽念珠菌的无效性.本品的疗效与两性霉素B 和氟康唑相当.本品高于每天50mg的剂量对医治口咽念珠菌没有更好的疗效.3．毒理研讨：在小鼠和大鼠中.由静脉打针卡泊大约介于25mg/kg至50mg/kg之间.尚未在动物中芬净，其LD50进行持久研讨以评估卡泊芬净致癌的可能性.在一系列的体外研讨中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性.另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉打针的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg，也没有发现有遗传毒性.【药代动力学】单剂量卡泊芬净经一小时静脉输注后，其血浆浓度降低呈多相性.输注后立即出现一个短时间的α相.接着出现一个半衰期为9~11小时的β相.另外还会出现一个半衰期为27小时的γ相.影响卡泊芬净血浆清除的次要机制是药物分布而不是排出或生物转化.大约75%放射性标识表记标帜剂量的药物得到回收，其中有41%在尿中，34%在粪便中.卡泊芬净在给药后的最后30个小时内，很少有排出或生物转化.卡泊芬净与白蛋白的结合率很高（大约97%）.通过水解和N–乙酰化感化卡泊芬净被缓慢地代谢.有少量卡泊芬净以原型药方式从尿中排出（大约为给药剂量的1.4%）.原型药的肾脏清除率低.卡泊芬净有两条代谢途径：化学降解为L（一种开环的缩氨酸复合747969物）；水解为氨基酸和其降解物，包含去氢单氨酪氨酸和N–乙酰基–氢单氨酪氨酸.卡泊芬净的分布容积为9.67升，血浆清除半衰期为9~11小时，次要在肝脏内代谢为非活性产品，中度肝功能不全的患者需调整剂量.【适应症】用于食管念珠菌病，和其它药物（如两性霉素Ｂ、两性霉素Ｂ指质体、伊曲康唑等）医治无效或不耐受的侵入性曲霉病.【用法用量】不成静脉推注，仅供缓慢静脉滴注，持续一小时以上.1．侵入性曲霉病患者：第一天应给予70mg的负荷剂量，随后一日50mg，当剂量添加到一日70mg时，耐受性良好，但是超出此剂量，其平安性和无效性尚未进行充分研讨.2．食管念珠菌病患者：一日50mg，因为HIV感染者易发生口咽念珠菌病，可以考虑口服医治.3．肝脏功能不全的病人：对轻度肝脏功能不全（Child-Pugh 评分5~6）的病人无需调整剂量.但是对中等程度肝脏功能不全（Child-Pugh 评分7~9）的病人，推荐在给予首次70mg负荷剂量以后，将本品的每日剂量调整为35mg.对严重肝脏功能不全（Child-Pugh 评分大于9）的病人，目前尚无用药的临床经验.【不良反应】1．在临床研讨中已有1 440人使用过单剂量或多剂打针用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人（经验医治研讨），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵袭性念珠菌病的病人和394名一期临床的介入者.在经验医治研讨中病人均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞的移植.在有明确诊断的念珠菌感染的病人进行的研讨中，大多数病人的病情非常严重（例如血液零碎恶性肿瘤或其他肿瘤，近期大的手术、爱滋病），须要同时进行多种医治手段.在无对照的曲霉菌病研讨中，病人的病情均严重，而且原本的疾病又复杂（例如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植），须要同时进行多种医治手段.2．在所有接受本品医治的病人（总数989人）中，已陈述与药物有关的临床和实验室检查异常普通都是轻微的，而且极少导致停药.罕见（>1/100）：（1）普通情况：发热、头痛、腹痛、寒战；（2）胃肠：恶心、腹泻、呕吐；（3）肝脏：肝酶水平升高（天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，碱性磷酸酶，直接胆红素和总胆红素）；（4）肾：血清肌酐增高；（5）血液：贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）；（6）心脏：心动过速；（7）四周血管：静脉炎/血栓性静脉炎；（8）呼吸零碎：呼吸困难；（9）皮肤：皮疹、瘙痒症、发汗.已陈述的可能的组胺介导的症状包含皮疹、面部肿胀、瘙痒、暖和感或支气管痉挛.有使用本品发生过敏性反应的报导.3．上市后经验：已报导有以下上市后不良事件的发生：（1）肝胆：罕见的肝脏功能失调；（2）血汗管：肿胀和外周浮肿；（3）实验室异常：高钙血症.4．实验室检查发现：已陈述与药物有关的其它实验室检查异常有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间耽误、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间耽误、低钠、尿中白细胞增多和低钙.【禁忌】对本品中任何成份过敏的病人禁用.【留意事项】1．不建议将本品与环孢霉素同时使用.已在健康受试者和患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况.一些健康受试者在接受2次剂量为3mg/kg的环孢霉素且使用本品医治后，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）出现不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一过性升高.但停药后又恢复正常.当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线上面积（AUC）会添加大约35%；而血中环孢霉素的水平未改变.在一项40名患者使用本品和环孢霉素1~290天不等（平均17.5天）的回顾性研讨中，没有发现严重的肝脏不良事件.在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生；然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关.5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍.4名患者因为各种缘由惹起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其它缘由.在前瞻性的侵袭性曲霉菌病和同时使用的研讨中，6名患者同时使用本品和环孢霉素2~56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况.所有这些结果显示可能的好处超出可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素医治的患者使用.2．打针用醋酸卡泊芬净的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的浓缩液，因为本品在含有右旋糖的浓缩液中不波动.不得将本品与任何其它药物混合或同时输注，因为尚无有关本品与其它静脉输注物，添加物或药物的可配伍性材料.该当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色；（2）第一步，溶解药物中的药物：溶解粉末状药物时，将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5ml的无菌打针用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌打针用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌打针用水.溶解后瓶中药液的浓度将分别为7mg/ml（每瓶70mg装）或5mg/ml（每瓶50mg装）.白色至类白色的药物粉末会完整溶解.轻轻地混合，直到获得透明的溶液.应对溶解后的溶液进行肉眼观察是否有颗粒物或变色.保管于25°C或以下温度的此溶液，在24小时以内可以使用；（3）第二步，配置供病人输注的溶液：配置成供病人输注用溶液的浓缩剂为：无菌打针用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液.供病人输注用的尺度溶液应在无菌条件下将适量已溶解的药物（见下表）加入250ml的静脉输注袋或瓶中制备.如医疗上须要每日剂量为50mg或35mg，可将输注液的容积减少到100ml.溶液浑浊或出现了沉淀，则不得使用.如输注液储存于25°C或以下温度的环境中，必须在24小时内使用；如储存于2~8°C的冰箱中，必须在48小时内使用.输注液须在大约一小时内经静脉缓慢地输注.3．病人静脉输注液的制备：【妊妇及哺乳期妇女用药】1．目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床材料.在大鼠中，当给母鼠5mg/（kg•d）的申毒剂量时，卡泊芬净导致了胎鼠体重降低，并使头颅和躯干不完整骨化的发生率上升.另外，在此剂量下，大鼠中颈肋的发生率升高.动物试验发现，卡泊芬净能穿过胎盘屏障.除非必定须要，本品不得在妊娠期间使用.2．尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出.是以接受本品医治的妇女不该哺乳.【儿童用药】尚未在儿童病人中对醋酸卡泊芬净进行过研讨.不推荐18岁以下的病人使用.【老年患者用药】老年病人（65岁或以上）无需调整药物刑量.与健康年轻男性比拟，健康老年男性和女性（65岁或65岁以上）的血浆卡泊芬净浓度略有升高（AUC大约升高28%）.在感染真菌的病人中，年龄不是影响卡泊芬净药代动力学的次要决定身分.【药物彼此感化】1．体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞（CYP）零碎中任何一种酶都不按捺.在临床研讨中，色素P450卡泊芬净不会引诱改变其它药物经CYP3A4代谢.卡泊芬净不是而言，卡泊芬净是一种不良的P-糖蛋白的底物.对细胞色素P450底物.2．在2项临床研讨中发现，环孢素（4mg/kg一次给药，或3mg/kg两次给药）能使卡泊芬净的AUC添加大约35%.AUC 添加可能是因为肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致.本品不会使环孢素的血浆浓度升高.当与环孢素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高.在一项40名患者使用本品和环孢素1~290天不等（平均17.5天）的回顾性研讨中，没有发现严重的肝脏不良事件（见“留意事项”）.3．在健康受试者中进行的临床研讨中显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响.本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产品的药代动力学也无影响.4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小时血浓度（C12h）降低26%.对于同时接受这2种药物医治的病人，建议对他克莫司的血浓度进行尺度的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量.5．两项药物彼此感化的临床研讨显示利福平既引诱又按捺卡泊芬净的清除，稳态显示净引诱感化.在其中一项研讨中，同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用14天.在第二项研讨中，单独给予利福平14天使其引诱感化达到稳态，然后再给予利福平和卡泊芬净合用14天.当利福平的引诱感化达到稳态时，卡泊芬净AUC或输注末浓度变更很小，但卡泊芬净谷浓度减少了约30%.利福平的按捺感化表示在当同一天开始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高（AUC升高约60%）.当卡泊芬净加至已进行的利福平医治中，没有发现这类按捺感化，卡泊芬净的浓度没有升高.6．另外，群体药代动力学检查的结果提示，当本品与其它药物清除引诱剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度发生有临床意义的降低.目前获得的数据显示，在卡泊芬净清除中的可引诱药物清除机理更象一种摄取运转过程，而不是代谢.是以，当本品与药物清除引诱剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予本品每日70mg的剂量（见“用法用量”）.【药物过量】临床研讨中，已使用过的最大剂量为210mg，这一剂量曾在6名健康受试者中单次给予过，耐受良好.另外，每日100mg连续给予21天曾在15名健康受试者使用过，结果耐受良好.卡泊芬净不克不及由透析清除.【规格】打针剂：50mg、70mg.【储藏】未开封瓶的储藏：密闭的瓶装冻干粉末应储存于2~8°C.药瓶中溶解液的储藏：在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25°C或25°C以下保持24小时.浓缩后用于病人的输注液：在静注袋或瓶中的终极用于病人的输注液可储存在25°C或25°C以下保持24小时.而在2~8°C的冰箱中可保持48小时.。
卡泊芬净血液科经验性抗真菌治疗药物ppt课件
29
11.27白细胞 3.37×10^9/L，红细胞 2.62×10^12/L，血红蛋白 80 g/L，红细胞 压积 25.4 %，血小板 49×10^9/L，中性粒 细胞百分比 66.2 %，中性粒细胞计数 2.23×10^9/L，淋巴细胞计数 0.48×10^9/L；
顺铂 15mg 静滴，持续 d1-4；
环磷酰胺 720mg 静滴，持续 d1-4；
依托泊苷 70mg 静滴，持续 d1-4
24
3.3白细胞: 0.20x10^9/L 血红蛋白: 69g/L 血小板: 46x10^9/L 中性粒细胞计数: 0.02x10^9/L；生化示：尿素氮(BUN): 25.20mmol/L C-反应蛋白(CRP): 21.76mg/L 肌酐(CREA): 444.9umol/L。
—预防性用药
移植类型
用药方案
异体造血干细胞移植
氟康唑 400 mg iv/po qd 伊曲康唑200mg iv qd+200mg po混悬液 bid，需监 测伊曲康唑血药浓度
自体造血干细胞移植或 急性白血病
氟康唑 50～400 mg iv/po qd 伊曲康唑 po混悬液2.5mg/kg bid 两性霉素B脂质体 低剂量两性霉素B
双肺CT：1、慢支并感染，双肺多发结节灶， 建议复查排除肺内浸润
30
12.4白细胞 1.5×10^9/L，红细胞
2.78×10^12/L，血红蛋白 84 g/L，血小板 65×10^9/L，中性粒细胞计数 1.05×10^9/L， 淋巴细胞计数 0.26×10^9/L，
抗真菌药物--卡泊芬净简介
公式计算：
在计算患者的BSA 后，负荷剂量(mg)应等于BSA(m2)×70mg/m2。 维持剂量(mg)应等于BSA(m2)×50mg/m2。
总 结01
推动医学研究 助力医药传播
敬请批评指正！
人的中性粒细胞恢复正常。 • 确诊真菌感染的病人需要至少14天的疗程；在中性粒细胞恢复正常和临床
症状消除后治疗还需持续至少7天。
用法用量
肝脏功能不全的病人 • 对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的成人患者无需调整剂量。 • 对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的成人患者，推荐在给予首
✓ 目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减 少伴持续高热患者的经验性抗真 菌治疗的一线用药，侵袭性曲霉 病的二线用药。
优势
01 疗效确切 03 抗菌谱广
02 安全性好 04 使用方便
用法用量
成人患者一般建议 • 用于治疗成人患者（18岁及18岁以上），输注液须大约1h的时间经静脉缓
慢地输注 • 对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量。（性别、种族、肾脏受损情况） 经验性治疗 • 第一天单次70mg负荷剂量，随后每天单次50mg。经验治疗需要持续至病
次 70mg负荷剂量之后，根据药代动力学数据将本品的每日剂量调整为 35mg。 • 对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9）的成人患者和任何程度的肝脏 功能不全儿童患者，目前尚无用药的临床经验。
用法用量
儿童患者 • 对于所有适应症，第一天均应给予70mg/m2单次负荷剂量，随后给予50mg/m2每
卡泊芬净说明书
类别：抗微生物药物卡泊芬净药品中文名称：卡泊芬净药品英文名称：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬净。
化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐。
化学结构式：分子式：C52H88N10O15•2C2H4O2分子量：1 213.42性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体。
【药理毒理】1．药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（Echinocandin）化合物。
卡泊芬净能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶。
该酶作用于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。
为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异常，致使细胞破坏，细胞内容物渗漏。
哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。
体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。
目前尚未建立针对1,3-β-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。
而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。
卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性。
尤其对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性。
应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效。
在有限的安全性评价病例中，其不良反应发生率明显低于两性霉素B。
2．临床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。
这些病人是对其它抗真菌治疗无效（采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其他急性反应）的病人。
卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科
卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新——血液科引言曲霉属真菌感染是血液科常见的严重感染之一，尤其是对于免疫缺陷患者。
在过去的几年中，环孢素A已经出现耐药性，使得治疗曲霉感染的难度进一步增加。
卡泊芬净（Caspofungin acetate）是一种新型的延迟上市药物，其对曲霉属真菌具有较高的活性。
各种临床前瞻性研究结果已经表明，卡泊芬净治疗曲霉感染的效果良好。
本文将对卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据进行更新。
卡泊芬净治疗曲霉感染卡泊芬净的药理特点卡泊芬净是一种静脉注射用抗真菌药物，是一种新型的一种Echinocandin类似物。
和伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等传统的三环/氮杂环类抗真菌药物不同，卡泊芬净可静脉注射，不具备肝毒性及骨髓抑制等副作用。
其主要通过抑制真菌细胞壁的β-1,3-D-葡聚糖合成酶，导致真菌死亡。
卡泊芬净对于仙人掌菌属、念珠菌属、曲霉属等真菌具有广谱的抗菌活性。
卡泊芬净治疗曲霉感染的药效学特性卡泊芬净在体内的半衰期为9-11个小时，一周后恢复正常的细胞壁合成速度。
该药物主要由肝脏代谢，经过排泄，大部分在72小时内通过尿液和粪便排出。
卡泊芬净治疗曲霉感染的剂量为70mg静脉滴注，选用第一剂后可选用50mg/天维持剂量。
如有需要，可根据患者身体状况调整治疗方案。
卡泊芬净治疗曲霉感染的疗效曲霉感染通常在血液科及移植科中的免疫抑制患者中较常见，如造血干细胞移植/骨髓移植，淋巴瘤、白血病、肝硬化性肝衰竭等患者。
2021年前瞻性研究表明，卡泊芬净治疗曲霉感染的治愈率达到75%-80%以上，但是在救治持续时间较长的化疗患者中则疗效略有下降。
临床研究更新2021年最新研究——卡泊芬净联合利福平治疗白血病合并曲霉菌血症2021年，杭州市第三人民医院的一项针对白血病合并曲霉菌血症的研究表明，卡泊芬净联合利福平治疗白血病合并曲霉菌血症疗效更佳。
研究对象为24例曲霉菌血症患者，其中14例接受了卡泊芬净联合利福平的联合治疗，疗效达到92.86%，而仅采用卡泊芬净治疗时，治疗成功率只有57.14%。
卡泊芬净说明书(2)
卡泊芬净【功能主治】成人患者和儿童患者（三个月及三个月以上） 1.经验性治疗中性粒细胞减少.伴发热病人的可疑真菌感染.治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病【主要成分】本品主要成分为醋酸卡泊芬净辅料；蔗糖甘露醇.冰醋酸和氢氧化钠（少量用于调节PH值）【包装规格】玻璃瓶.-mg每盒I瓶【用法用量】成人患者一般建议用于治疗成人患者（W岁及17岁以上的）输注液须大约I小时的时间经静脉缓慢地输注经验性治疗第一天单次mg负荷剂量.随后每天单次：'mg疗程取决于病人的临床反应经验治疗需要持续至病人的中性粒细胞恢复正常确诊真菌感染的病人需要至少I-天的疗程在中性粒细胞恢复正常和临床症状消除后治疗还需持续至少■天如果「mg剂量耐受性好•但缺乏有效的临床反应可以将每天剂量升高至mg虽然尚无证据证明每天使用-mg剂量能够提高疗效但现有的有限的安全性资料显示每天剂量增加至- 'mg耐受性好侵袭性曲霉菌病第一天给予单次mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净•随后每天给予：'mg的剂量疗程取决于病人疾病的严重程度被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效但是现有的安全性资料提示对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到■- mg对老年病人（厂岁或以上）无需调整剂量（见老年患者用药）无需根据性别种族或肾脏受损情况调整剂量丨.成人患者；当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦•奈韦拉平利福平.地塞米松.苯妥英或卡马西平同时使用时•应考虑给予每日剂量""mg:.肝脏功能不全的病人对轻度肝脏功能不全（Child-Pugh评分「至.）的成人患者无需调整剂量但是对中等程度肝脏功能不全（Child-Pugh评分■至）的成人患者推荐在给予首次mg负荷剂量之后•根据药代动力学数据将本品的每日剂量调整为<mg对严重肝脏功能不全（Child-Pugh评分大于】）的成人患者和任何程度的肝脏功能不全儿童患者目前尚无用药的临床经验■-.儿童患者在儿童患者C个月至「岁）中本品需要大约1小时的时间经静脉缓慢地输注给药儿童患者「个月至1-岁）的给药剂量应当根据患者的体表面积（参见儿童用药说明Mosteller 公式）对于所有适应症第I天都应当给予mg/m的单次负荷剂量（日实际剂量不超过- 'mg 之后给予〜mg/m的日剂量（日实际剂量不超过…mg 疗程可以根据适应症进行调整-各类适应症的疗程在成人中都有表述（参见成人患者用药的一般建议如果「mg/m的日剂量无法获得足够的临床反应但是患者又能很好地耐受•可以将日剂量增加到mg/m （日实际剂量不超过mg 尽管…mg/m的日剂量能否提高药效尚缺乏证据但是有限的安全性数据显示日剂量提升至-■■ mg/m仍能被很好地耐受在儿童患者中当本品和代谢诱导剂（如利福平.依非韦伦奈韦拉平.苯妥英地塞米松或卡马西平）联合使用时本品的日剂量可调整到i mg/m （日实际剂量不超过・mg「注射用醋酸卡泊芬净的溶解不得使用任何含有右旋糖（a -D-葡聚糖）的稀释液因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定不得将本品与任何其它药物混合或同时输注•因为尚无有关本品与其它静脉输注物添加物或药物的可配伍性资料应当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色“【不良反应】I. 一般状况；发热.头痛.腹痛.寒战疼痛:.胃肠恶心.腹泻呕吐:.肝脏肝酶水平升高（天冬氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶碱性磷酸酶直接胆红素和总胆红素二肾血清肌酐升高：.血液贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）..心脏心动过速-.周围血管；静脉炎/血栓性静脉炎.静脉输注并发症发红:.呼吸系统；呼吸困难'.皮肤皮疹.瘙痒症发汗T.已报告的可能的组胺介导的症状包括皮疹面部肿胀.搔痒温暖感或支气管痉挛II. 已报道有下列上市后不良事件的发生（I）肝胆罕见的肝脏功能失调（：）心血管肿胀和外周浮肿（■）实验室异常；咼钙血症（勺）实验室检查发现已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：低白蛋白低钾低镁血症.白细胞减少嗜酸性粒细胞增多.血小板减少中性白细胞减少.尿中红细胞增多部分凝血激酶时间延长•血清总蛋白降低尿蛋白增多.凝血酶原时间延长低钠•尿中白细胞增多以及低钙【注意事项】已在健康的成人受试者和成人患者中评价过本品与环抱霉素合用的情况一些健康成人受试者在接受两次剂量为• mg/kg的环抱霉素且同时使用本品治疗后丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）出现不到或等于，倍正常上限（ULN）水平的一过性升高但停药后又恢复正常当本品与环抱霉素同时使用时•本品的曲线下面积（AUC）会增加大约订%而血中环抱霉素的水平未改变在一项「名患者使用本品和环抱霉素1至:一天不等（平均• 一打天）的回顾性研究中•没有发现严重的肝脏不良事件在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中象事先预期的一样肝酶异常经常发生：然而没有患者ALT的升高被认为与用药有关f名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环抱霉素有关但所有的升高低于正常上限的倍二名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药其中：名患者被认为可能与使用本品或环抱霉素有关也可能有其他原因在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，名成人患者同时使用本品和环抱霉素［至:■天不等没有发现患者肝酶升高的情况所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环抱霉素治疗的患者使用【禁忌】对本品中任何成分过敏的病人禁用【孕妇用药】.孕妇目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料在大鼠中当给母鼠每天「mg /kg的中毒剂量时卡泊芬净导致了胎鼠体重下降并使头颅和躯干不完全骨化的发生率上升另外在此剂量下大鼠中颈肋的发生率升高动物试验发现卡泊芬净能穿过胎盘屏障除非一定必要本品不得在妊娠期间使用：•哺乳妇女；尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出因此接受本品治疗的妇女不应哺乳【儿童用药】充分并且良好对照的成人研究结果，儿童患者的药代学数据以及在个月至1-岁儿童患者中开展的关于以下适应症（参见适应症）的前瞻性研究数据•支持了本品在：个月至厂岁的儿童患者中的安全性和有效性 1 .对于发热中性粒细胞减少症并怀疑为真菌感染的患者进行经验治疗_.治疗中性粒细胞减少症或非中性粒细胞减少症患者的侵袭性念珠菌病包括念珠菌血症：.治疗食道念珠菌病二.治疗难治性或对其它疗法不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者有关本品有效性和安全性的前瞻性临床试验.在新生儿和：个月以下婴儿中尚缺乏充分研究本品尚未在儿童中对由念珠菌引起的心内膜炎骨髓炎和脑膜炎进行研究本品作为儿童患者侵袭性曲霉菌病的初始治疗.也未进行研究-【老年用药】与健康年轻男性相比健康老年男性和女性（二岁或打岁以上）的血浆卡泊芬净浓度略有升高（AUC大约升高工% 在经验治疗或侵袭性念珠菌病治疗的病人中•也发现老年人相对于年轻人因年龄差异产生的同样的影响老年病人（;：岁或以上）无需调整药物剂量【药物相互作用】1.体外试验显示醋酸卡泊芬净对于细胞色素P-（CYP）系统中的任何一种酶都不抑制在临床研究中.卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYPA代谢卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物对细胞色素而言卡泊芬净是一种不良的底物:.在两项临床研究中发现环抱霉素（二mg/kg 一次给药或mg/kg两次给药）能使卡泊芬净的AU%加大约打% AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致本品不会使环抱霉素的血浆浓度升高当本品与环抱霉素同时使用时会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高在一项二•名患者使用本品和环抱霉素1至:’天不等（平均】\ :天）的回顾性研究中没有发现严重的肝脏不良事件（见注意事项）.-.在健康受试者中进行的临床研究显示•本品的药代动力学不受伊曲康唑.两性霉素B麦考酚酸盐奈非那韦或他克莫司的影响本品对伊曲康唑两性霉素B利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响-.本品能使他克莫司（FC）的小时血浓度（C hr）下降二%对于同时接受这两种药物治疗的病人•建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测同时适当地调整他克莫司的剂量:.两项药物相互作用的临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净的消除稳态显示净诱导作用在其中一项研究中同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用天在第二项研究中单独给予利福平匸天使其诱导作用达到稳态•然后再给予利福平和卡泊芬净合用I-天当利福平的诱导作用达到稳态时卡泊芬净AUC或输注末浓度变化很小•但卡泊芬净谷浓度减少了约%利福平的抑制作用表现在当同一天开始使用利福平和卡泊芬净时•卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高（AUC升高约. '%）当卡泊芬净加至已进行的利福平治疗中没有发现这种抑制作用卡泊芬净的浓度没有升高另外•群体药代动力学检查的结果提示当本品与其他药物清除诱导剂（依非韦伦奈韦拉平，苯妥英地塞米松或卡马西平）同时使用时.可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降目前取得的数据显示在卡泊芬净消除中的可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程而不是代谢因此.当本品与药物清除诱导剂如依非韦伦奈韦拉平，利福平地塞米松，苯妥英或卡马西平同时使用时应考虑给予本品每日- mg的剂量（见用法用量）在儿童患者中.药代学数据的回归分析结果显示.联合使用地塞米松和本品可引起卡泊芬净谷浓度有临床意义的下降这个结果提示儿童患者在诱导剂作用下的下降和成人类似在儿童患者中当本品和药物清除诱导剂.如利福平.依非韦伦.奈韦拉平.苯妥英地塞米松或卡马西平联合使用时.本品的日剂量可调整到…mg/m （日实际剂量不超过i m©【贮藏】1.未开封瓶的贮藏；密闭的瓶装冻干粉末应储存于2 至:.药瓶中溶解液的贮藏在制备病人的输注液之前.溶解液可储存在二°C或二「C以下维持二小时:.稀释后用于病人的输注液在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在：:C或：：：C以下维持二小时而在■至JC的冰箱中可维持二小时。
卡泊芬净(科赛斯)说明书
卡泊芬净(科赛斯)说明书注射用醋酸卡泊芬净【商品名称】科赛斯® Cancidas®【英文名称】Caspofungin Acetate for Injection【适应症】本品适用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。
【规格】(1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬净计)【用法用量】一般建议第一天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净，随后每天给予50mg的剂量。
本品约需要1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。
疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。
虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但是现有的安全性资料提示，对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。
对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量。
(见老年患者用药)无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。
当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予每日剂量70mg。
肝脏功能不全的病人对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的病人无需调整剂量。
但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的病人，推荐在给予首次 70mg负荷剂量之后，将本品的每日剂量调整为35mg。
对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9）的病人，目前尚无用药的临床经验。
注射用醋酸卡泊芬净的溶解不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀释液，因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。
不得将本品与任何其它药物混合或同时输注，因为尚无有关本品与其它静脉输注物、添加物或药物的可配伍性资料。
应当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色。
第一步溶解药瓶中的药物溶解粉末状药物时，将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5mL的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌注射用水。
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两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日； 或两性霉素B 0.5-1mg/kg/日
素
棘白菌素适应于中重度 至重度和/或曾使用过 三唑类药物患者。疗程 尚未确定，但若培养和 /或血清学检测显示阴 性时则停药
粒缺患 者
两性霉素B脂质复合 体3-5mg/kg/日；卡泊 芬净首日70mg，随后 换为50mg/日；或伏 立康唑 400mg(6mg/kg) bid， 治疗2次后换为
• PML/RAR融合基因阳性；
• 骨髓细胞学及免疫分型示：AM）（q22； q12）[15]/46，XY[5]。
• 胸片示：心影增大，主动脉迂曲，双肺未 见实质性病变
• 2月16日双肺CT示：1、双下肺感染，建议 治疗后复查。2、双肺多发纤维增殖灶。3、 支气管炎。4、右侧胸膜轻度肥厚粘连。
确诊时间延迟 药物剂量
治疗药物： 毒副作用/价格
Dr. Ben de Pauw
血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则
真菌定植 （无疾病）
发热、抗生 素治疗无效
微生物/组 织学确诊
HRCT/GM
HRCT/GM
预防治疗
经验性治疗 抢先治疗
确诊治疗
经验性抗真菌治疗比抢先治疗的总生存率要高
Kaplan-Meier曲线显示，经验性治疗（虚线）与抢先治疗（实线）对所有 397例患者组（A）和321例一线治疗AML的患者组（B）的90天死亡率的影 响。A组和B组的P都＝0.002。
200mg(3mg/kg) bid
氟康唑首日负荷剂量800mg/日
多数粒缺患者抗生素治
(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)； 疗4天后仍持续发热者
或伊曲康唑200mg(3mg/kg) bid
需要经验性抗真菌治疗
卡泊芬净广谱的抗真菌活性
临床上，90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起，特别是近年来非 白色念珠菌比例呈上升趋势。 卡泊芬净对白色念珠菌具有良好的抗真菌活性。对其它念珠菌，如热带 念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的最低抑菌浓度（MIC）也多数在 1mg/L以下，作用明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B 相似。
• 于2.24-3.4 两性霉素B，从5mg逐渐加量至 25mg/日；3.1-3.4 环丙沙星0.4 qd；患者出 现肝肾功能损害，遂停药。
• 3月5日双肺CT示：较前片，双肺感染病灶 明显吸收。1.双肺感染，吸收好转。2.双肺 增殖灶。3.支气管炎。4.右侧胸膜轻度增厚。
• 3.5-3.12 斯皮仁诺 0.2 q12h 2天，随后0.2 qd；3.6-3.15 头孢吡肟 0.2 q12h；3.9-3.12 去甲万古霉素 0.4 q12h；
—预防性用药
移植类型
用药方案
异体造血干细胞移植
氟康唑 400 mg iv/po qd 伊曲康唑200mg iv qd+200mg po混悬液 bid，需监 测伊曲康唑血药浓度
自体造血干细胞移植或 急性白血病
氟康唑 50～400 mg iv/po qd 伊曲康唑 po混悬液2.5mg/kg bid 两性霉素B脂质体 低剂量两性霉素B
• 3月12日双肺CT示：较前片，肺内病灶与 前大致相仿。1.双肺感染，病灶与前大致相 仿。2.双肺增殖灶。3.支气管炎。4.双侧胸 腔积液伴右侧胸膜轻度增厚。
卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗 真菌活性。对顶孢霉属、拟青霉属等的作用优于两性霉素B。对组织胞 浆菌和卡氏肺孢菌也有一定作用。
陈轶坚,等.中国抗感染化疗杂志. 2004;4(5):313-16.
病例1
• 患者，男，61岁于今年1月29日无明显诱因出现 牙龈出血，伴有牙龈肿痛，伴有头昏、乏力，活 动后气促、呼吸困难，伴有间断咳嗽、咳痰，无 畏寒、发热，无鼻衄、皮肤青紫，无黑便、血尿， 无骨痛、肌肉痛等，于2月6日到中山大学附属第 五医院门诊查血常规提示三系减少，白细胞 1.03×10^9/L，血红蛋白 84 g/L，血小板 11×10^9/L，后住院治疗，行骨髓细胞学示：早 幼粒细胞占90%，考虑急性早幼粒细胞白血病。 给予维A酸诱导分化治疗
如图A显示，经验性治疗90天的总生存率要明显高于抢先治疗。图B显示，在 侵袭性真菌病发病率较高的接受一线诱导化疗的急性髓性白血病亚组中证实， 抢先治疗的总生存率显著较低。
Pagano L, et al. Haematologica. 2011 Sep;96(9):1366-1370.
2007 ECIL(欧洲白血病感染会议)指南推荐意见
• 于2.17-2.23予美罗培南 0.5 q8h，去甲万古 霉素 0.4 q12h；2.19-2.28 氟康唑 0.2 bid。
• 2月24日双肺CT示：较前片（2012-0216），双肺感染病灶较前略增多。1、考虑 双肺感染，建议治疗后复查。2、考虑双肺 多发纤维增殖灶。3、支气管炎。4、右侧 胸膜轻度肥厚粘连。
卡泊芬净 血液科经验性抗真菌治疗药物
三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心医院血液科
血液科真菌感染特点
• 骨髓抑制重，粒细胞极度缺乏； • 免疫功能极度低下； • 感染率高、死亡率高； • 临床诊断率低、实验室诊断率低； • 易合并多重感染； • 病情恶化快； • 严重的贫血、血小板低下加速病情进
展
血液病患者发生侵袭性真菌感染的
干细胞移植后GVHD免疫抑制治疗 或急性白血病/骨髓增生异常综合症诱导
化疗
泊沙康唑200mg口服 tid
IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见 —疑似念珠菌病
侵袭性 念珠菌
病
首选
治疗 备选
备注
疑似念珠菌病(经验性抗真菌治疗)
非粒缺 患者
氟康唑首日负荷剂量
800mg/日(12mg/kg)， 继而400mg/日 (6mg/kg)；或棘白菌
(高)危险人群
• 急性白血病/MDS亚型
–急性髓性白血病(复发) –高危ALL
• 造血干细胞移植(HSCT)
–清髓和非清髓(包括低强度预处理)
• 慢性白血病
–CML急变期 –晚期CLL(单克隆抗体治疗)
• 淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发 • 重型再生障碍性贫血
深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题
诊断手段： 特异性/敏感性