卡泊芬净在血液科患者肺部真菌感染治疗中几点启示

三项研究总结：HRCT患者
不同药物一线治疗确诊侵袭性曲霉菌感染的良好反应率
EORTC BMT 2010 卡泊芬净 N=24 疾病定义 确诊/临床诊断 IA 严格的EORTC/MSG标准 GAL >0.7 100%真菌阳性 不能仅有晕征 100%损害和症状消退
Herbrecht et al, NEJM 2002 伏立康唑 N=37 修改的标准 仅有晕征或新月征即 可
96.3
0.0
0.0
57.2
6.4
1.0
89.2
1.6
1.2
91.2
1.0
0.8
75
4.5
1.4
曲霉菌属
接合菌 其它霉菌 地方性真菌
8.3
1.1 1.6 1.9
33.8
5.2 7.6 1.2
50.7
6.4 6.4 0.5
4.9
1.1 1.5 1.6
1.9
1.9 0.0 0.0
26.0
1.7 4.7 2.6
AmBiLoad CID 2007 L-两性霉素Ｂ-3mg N=17 修改的标准 仅有晕征或新月征即可
完全反应 消退的定义: 部分反应
超过 90%的损害和症 状消退 50%损害临床改善和消 退 32%
所有损害和症状同 Herbrecht 损害明显下降
50%损害临床改善和消 退,没有新的损害 42%
良好反应率
2
外科
血液
恶性肿瘤 (n=1,010)
造血干细胞 移植(n=377)
HIV (n=263)
新生儿
监护病房 (n=54)
实体
器官移植 (n=886)
实体
肿瘤 (n=863)
(非移植) (n=1,906)
合计 (n=6031)
81.7
4.0
1.2
42.6
2.1
3.3
31.6
0.0
2.7
32.7
48.7
3.4
– 卡泊芬净(第1天70 mg IV，随后50 mg/d IV)
– 伊曲康唑(200 mg/d IV或200mg BID) – 伏立康唑(第1天6 mg/kg IV，12小时1次；随后3 mg/kg IV，12小 时1次；口服剂量为200 mg ，12小时1次)
Walsh TJ,et al.Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America.Clin In fect Dis.2008 Feb 1;46(3):327-60.
卡泊芬净在侵袭性曲霉菌感染确诊治疗中 推荐等级提升
ECIL3 欧洲白血病与造血干细胞移植患者抗真菌指南 ——卡泊芬净是确诊侵袭性曲霉菌病一线推荐药物
根据近年来EORTC组织的两项临床研究数据，卡泊芬净在ECIL-3指南中的一线治疗推荐等 级由CⅢ提升至CⅡ。但由于该两项研究结果在IDSA指南公布之后发表, 因此这些工作组未
患者比例（%）
CT证据支持下 卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%
98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。
卡泊芬净治疗有效率为79%
ຫໍສະໝຸດ Baidu
一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患 者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）， 平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。
Greene RE,et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign. Clin Infec t Dis.2007 Feb 1;44(3):373-9.
A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis: A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20618).From http://www.asco.org
Dignan FL,et al.An early CT-diagnosis-based treatment strategy for invasive fungal infection in allogeneic transplant recipients using caspofungin first line: an effective strategy with low mortality.Bone Marrow Transplant.2009 Jul;44(1):51-6.
4.9
0.0 1.3 0.8
3.4
0.6 1.5 0.7
12.3
1.4 2.7 1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属
，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌
*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，
6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉
中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.
曲霉菌属和念珠菌属是血液科患者侵袭性真菌感染的 主要病原体
2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布
分布 (%) 菌属 念珠菌属
隐球菌属 其它酵母菌 普通病房 (n=3,640)
CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌 感染的临床疗效
侵袭性肺曲霉菌病（IPA）患者 大多存在影像学（CT）改变
大多数IPA患者CT上表现出晕轮征和/或巨大结节。
有晕轮征的患者 疗效更佳。(P<0.001)
（%） 患者比例
一项跨国曲霉菌临床研究，共纳入235例肺部侵袭性曲霉菌感染患者，所有患者均行胸部CT检查，由4位专职放 射科医师对CT结果进行标准化评估。评估晕轮征对IPA早期诊断和治疗的临床效用。
早期CT诊断下卡泊芬净治疗 侵袭性真菌感染有效率达64.7%
一项英国临床研究，共纳入99例连续病例，均为同种异体移植患者。对出现抗生素治疗无效的中性粒细胞 减少性发热（≥72h）和HRCT阳性结果的患者予以早期卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）。14天后 复查CT，观察卡泊芬净的应答率和患者生存率。11/17例用药患者有效。
卡泊芬净在血液科患者肺部真菌 感染治疗中的几点启示
目录
• 前言 • 卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效 • 念珠菌感染的特点及防治现状 • 肺孢子菌肺炎的诊治
侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的定义
• IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染。 • 分为原发和继发2种类型。 • 引起IPFI常见的真菌：曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接 合菌、肺孢子菌
所有病例 肺念珠菌病
153(32.3) 165(34.8) 22(13.6) 89(50.6) 30(40.0) 56(34.6) 58(33.0) 33(44.0)
肺曲霉病
肺隐球菌病
一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会 “肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及 影像学资料并进行回顾性分析。
粒细胞计数
一项国国际注册登记数据库中的德国亚组分析，旨在预期评 估真实世界里卡泊芬净用于治疗确诊或疑似侵袭性曲霉菌 （IA）的经验。2006年4月~2007年9月，凡接受卡泊芬净治 疗的患者（16岁以上，确诊或疑似IA）的相关信息均纳入国 际注册登记数据库。根据患者的存活、临床情况、影响结果、 耐药性、有效性等评估卡泊芬净的疗效和安全性。
仅供医学药学专业人士阅读 2. Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):1 –53
肺部真菌感染预后不佳，死亡率高
例数（%）
转归 总数 474 162 180 74 痊愈 好转 恶化 10(2.1) 3(1.9) 4(2.3) 0(0) 全因死亡 98(20.7) 61(37.7) 10(5.7) 3(4.0) 归因死亡 38(8.0) 19(11.8) 4(2.3) 2(2.7) 无法判断 48(10.1) 20(12.4) 15(8.5) 9(12.0)
刘又宁等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病.患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志.2011;34(2);86-90.
• 前言 • 卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效 卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效 CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效 指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染 • 念珠菌感染的特点及防治现状 • 肺孢子菌肺炎的诊治
Herbrecht R,et al.Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients:an European Organisation for Research and Treatment of Cancer study.Bone Marrow Transplant.2010 Jul;45(7):1227-33.
卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭 性曲霉菌感染的疗效
EORTC研究：异体HSCT患者
卡泊芬净一线治疗符合确诊/临床诊断IA的应答率为42%
注：患者均为下呼吸道感染 有效应答包括完全应答及部分应答
(%) (%) 患者比例（%）
(%)
(%)
一项的多中心、开放性研究，根据EORTC-MSG标准将符合确诊/临床诊断IA的异体HSCT患者纳入研究（疑诊患 者也进行登记，但不评估疗效，除非7天内诊断登记升级至确诊/临床诊断）。共24例确诊/临床诊断患者接受 卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后35mg/d），治疗时间12周。评估治疗应答率、患者生存率及安全性。
-10-
应答率
71.4%(20/28) 69.2%(9/13)
<500/µL ≥500/µL
Egerer G, Reichert D, Pletz W M, et al. Eur J Med Res. 2012;17(1):7.
卡泊芬净有效治疗不同人群的曲霉菌感染
不同人群的有效应答率
84.5%的感染 发生在肺部
确定卡泊芬净在侵袭性曲霉菌病一线治疗中的地位。
2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对确诊治疗的推荐
伏立康唑： 第1天：6 mg/kg IV，12小时1次；随后4 mg/kg IV ，12小时1次； 口服剂量为200 mg，12小时1次
L-AMB (3~5 mg/kg/d IV)
（%）
一项前瞻性观察性研究，连续入组103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉菌感染患者。84.5%的感染发生在肺部。其 中，卡泊芬净单药治疗85例，联合治疗18例。平均治疗时间21.4天。观察不同人群的治疗应答率和安全性。
Maertens J,Caspofungin use in daily clinical practice for treatment of invasive aspergillosis: results of a prospective obser vational registry.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.
47%
德国研究：卡泊芬净治疗曲霉菌病总应答率高达70.7% 一线治疗应答率达63.6%
诊断
临床诊断曲霉病
确诊曲霉病
应答率
71.8%(28/39)
50.0%(1/2)
治疗方案
应答率
69.4%(25/36)
80.0%(4/5)
总应答率
单药治疗
联合治疗
70.7%
治疗时机
一线治疗 二线治疗
应答率
63.6%(7/11) 73.3%(20/30)
患者比例（%）
指南推荐 卡泊芬净治疗曲霉菌感染
卡泊芬净为侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的 首选药物
2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对经验性治疗的推荐
• 长时间中性粒细胞减少且广谱抗生素治疗后仍持续发热的 高危患者应当接受下列药物的经验性抗真菌治疗(A-I)
– L-AMB (3 mg/kg/d IV)