医药及中间体
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用6-APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是6-APA分子中的氨 基酸与各种侧链（酰化剂）的酰化反应，常用的有酰氯法和酸酐法。
H H2N
O
H S
N
CH3
O
CH3 +
R
Cl
COOH
O
HH
R C NH
S CH3
N O
CH3 COOH
1）替卡西林钠的合成： 替卡西林钠的化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0 ] 庚烷-2-羧酸二钠盐。结构式为：
H2N O
S
N CH2OOCCH3
COOH
这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。 主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如 肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜 炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。
6.2 抗生素类药物及中间体
头孢拉定（cefradine），化学名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-环己二烯基) 乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环（4.2.0）辛-2-烯-甲酸，结构式 为：
6.2 抗生素类药物及中间体
酰氯法：将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合，在低温中性或近于中性（pH值 为6.5~7.0）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行，以稀碱为缩合剂。反应 完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠 盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以 三乙胺为缩合剂。
6.2.1.1 半合成青霉素
H H4
H2N
S CH3
6
53
CH3
(6-APA)
N 71 O
2 COOH
化学名称为：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧
酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-
6.1 概 述
6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势
1.全世界制药工业取得了前所未有的发展。 10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及 其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗 剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。
2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点
6.1 概 述
二、“手性”
手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、核 酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都 具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些 生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手 性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、 左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性, 而右旋体的药理活性较低。β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)， 其S-(-)对映体的活性是R-(+)对映体的100倍。
N
O
H
酰胺烷基化
自发消旋化
HO
D-乙内酰脲酶
O NH
HN
O
H
HO
COOH
H
NH
NH2
O
第一代方法 ： 化学去氨甲酰化NaNO2, H+
HO
第二代方法 ： D-氨甲酰化酶
COOH
H
NH2
6.2 抗生素类药物及中间体
6.2.1.2 头孢菌素抗生素
7-氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)为头孢菌 素抗生素的母核，化学名称为7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫杂-1氮杂二环[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，结构式如下:
（1）替卡西林钠的合成：
S
COONa
H
HO
N
H COONa
N
CH3
O
S HH
CH3
6.2 抗生素类药物及中间体
2-噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再 氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。
H2N
S CH3 CH3
N
+
O
COOCH2C6H5
N
CH3
H2N
N HH
HH
S
CH3
由6-APA与D-（N-乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。
D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的DL-5（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图6－1所示：
6.2 抗生素类药物及中间体
HO
CHO +
O +
COOH
H2N
NH2
OH
O H
NH
carboxylic acid），
6.2 抗生素类药物及中间体
6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆 菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下， 青霉素酰胺酶分解青霉素G（又称苄基青霉素）为６-APA和苯乙酸。 用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节 pH值3.7~4.0(6-APA等电点为4.3)，使6-APA结晶析出。
H C COCl
吡啶
S COOCH2C6H5
(1) H2, Pd-C (2) NaHCO3
H
S CH3
C CONH
CH3
COONa N
S
O
COONa
H C CONH
S CH3 CH3
S
COOCH2C6H5 N O
COOCH2C6H5
6.2 抗生素类药物及中间体
（2）羟氨苄青霉素的合成：
HO
O
O HOOC H
6.1 概 述
6.1.1 药物的作用理论
一、“受体学说”
受体的定义及特征 受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个 名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有 与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异 性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生 物效应等观点。 一般认为“受体”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊 分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体 结构与药物结构互补，或称为“作用点”，它们能选择性识别和 结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而 引起一系列生化反应。
世界原料药的发展趋势：
（1）世界原料药交易市场仍将扩大。 （2）原料药生产向源自文库、特、小发展。 （3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。 （4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。 （5）市场竞争日趋激烈。
6.2 抗生素类药物及中间体
6.2.1 β-内酰胺类药物及其中间体
β-内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。
H H2N
O
H S
N
CH3
O
CH3 +
R
Cl
COOH
O
HH
R C NH
S CH3
N O
CH3 COOH
1）替卡西林钠的合成： 替卡西林钠的化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0 ] 庚烷-2-羧酸二钠盐。结构式为：
H2N O
S
N CH2OOCCH3
COOH
这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。 主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如 肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜 炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。
6.2 抗生素类药物及中间体
头孢拉定（cefradine），化学名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-环己二烯基) 乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环（4.2.0）辛-2-烯-甲酸，结构式 为：
6.2 抗生素类药物及中间体
酰氯法：将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合，在低温中性或近于中性（pH值 为6.5~7.0）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行，以稀碱为缩合剂。反应 完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠 盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以 三乙胺为缩合剂。
6.2.1.1 半合成青霉素
H H4
H2N
S CH3
6
53
CH3
(6-APA)
N 71 O
2 COOH
化学名称为：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧
酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-
6.1 概 述
6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势
1.全世界制药工业取得了前所未有的发展。 10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及 其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗 剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。
2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点
6.1 概 述
二、“手性”
手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、核 酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都 具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些 生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手 性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、 左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性, 而右旋体的药理活性较低。β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)， 其S-(-)对映体的活性是R-(+)对映体的100倍。
N
O
H
酰胺烷基化
自发消旋化
HO
D-乙内酰脲酶
O NH
HN
O
H
HO
COOH
H
NH
NH2
O
第一代方法 ： 化学去氨甲酰化NaNO2, H+
HO
第二代方法 ： D-氨甲酰化酶
COOH
H
NH2
6.2 抗生素类药物及中间体
6.2.1.2 头孢菌素抗生素
7-氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)为头孢菌 素抗生素的母核，化学名称为7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫杂-1氮杂二环[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，结构式如下:
（1）替卡西林钠的合成：
S
COONa
H
HO
N
H COONa
N
CH3
O
S HH
CH3
6.2 抗生素类药物及中间体
2-噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再 氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。
H2N
S CH3 CH3
N
+
O
COOCH2C6H5
N
CH3
H2N
N HH
HH
S
CH3
由6-APA与D-（N-乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。
D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的DL-5（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图6－1所示：
6.2 抗生素类药物及中间体
HO
CHO +
O +
COOH
H2N
NH2
OH
O H
NH
carboxylic acid），
6.2 抗生素类药物及中间体
6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆 菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下， 青霉素酰胺酶分解青霉素G（又称苄基青霉素）为６-APA和苯乙酸。 用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节 pH值3.7~4.0(6-APA等电点为4.3)，使6-APA结晶析出。
H C COCl
吡啶
S COOCH2C6H5
(1) H2, Pd-C (2) NaHCO3
H
S CH3
C CONH
CH3
COONa N
S
O
COONa
H C CONH
S CH3 CH3
S
COOCH2C6H5 N O
COOCH2C6H5
6.2 抗生素类药物及中间体
（2）羟氨苄青霉素的合成：
HO
O
O HOOC H
6.1 概 述
6.1.1 药物的作用理论
一、“受体学说”
受体的定义及特征 受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个 名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有 与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异 性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生 物效应等观点。 一般认为“受体”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊 分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体 结构与药物结构互补，或称为“作用点”，它们能选择性识别和 结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而 引起一系列生化反应。
世界原料药的发展趋势：
（1）世界原料药交易市场仍将扩大。 （2）原料药生产向源自文库、特、小发展。 （3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。 （4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。 （5）市场竞争日趋激烈。
6.2 抗生素类药物及中间体
6.2.1 β-内酰胺类药物及其中间体
β-内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。