阻断乙肝病毒的母婴传播2015

阻断乙肝病毒的母婴传播：选择性的抗病毒预防治疗势在必行？Interruption of mother-to-infant transmission of hepatitis B: time to include selective antiviral prophylaxis?慢性乙肝病毒（HBV）感染在包括撒哈拉以南非洲地区以及太平洋沿岸地区的区域广泛流行。

在抗HBV疫苗普及使用之前，围产期或儿童期是病毒进入人体的主要时期。

生命早期发生的HBV感染，会显著增加其演变成为慢性病的可能性。

反复的母婴垂直传播或儿童期水平传播，会使得病毒感染模式不断加强。

HBV疫苗的使用，可以减少HBV的围产期母婴垂直传播或水平传播。

并且在某些国家，对于HbsAg阳性母亲产下的婴儿，可联合应用HBV免疫球蛋白。

HBV疫苗可以防止80%～95%的病例传播，并且已经降低了儿童期HBV感染的发病率。

胎儿在宫内感染HBV并不是母婴传播的主要方式，但这种情况确实存在，尤其在先兆早产引起宫内胎盘渗漏发生时，宫内垂直传播的可能性大大增加。

经胎盘传播也可能发生，但概率小于疫苗预防失败导致的感染。

尽管应用了HBV疫苗和免疫球蛋白，仍然会存在HBV传播的风险。

该风险与母亲血中病毒复制指标密切相关；有研究资料表明，如果母亲血中HBV DNA浓度超过108拷贝/ml（或2×107 U/ml），尽管应用了HBV疫苗和免疫球蛋白，病毒由母亲传播给婴儿的可能性会达到10%甚至更高。

虽然更进一步的资料不多，但仍表明HBV的母婴传播也许并不会仅因为使用了疫苗而阻断，但是如果联合使用了核苷或核苷类似物的抗病毒治疗，则有可能预防HBV的传播。

这种方案与抗病毒治疗在预防HIV母婴传播中发挥的作用类似。

有学者对拉米夫定（胞嘧啶核苷类似物）和替比夫定（胸腺嘧啶核苷类似物）在减少HBV母婴传播方面的效果进行了研究。

一项安慰剂对照的随机试验显示，母亲应用拉米夫定可以降低HBV向婴儿传播的概率[9]。

拉米夫定的给药期为妊娠32周至产后4周。

在积极治疗组，HBV DNA的平均浓度由基线的7 log10拷贝/ml降低了2 log10 拷贝/ml。

包括治疗组和安慰剂组在内，所有的婴儿都接受了HBV 疫苗和HBV免疫球蛋白。

当所有的孩子长到1岁时，拉米夫定治疗组的孩子中HbsAg阳性率为18%，而安慰剂组的孩子中阳性率为39%。

值得注意的是，该时间点存在失访，失访率在安慰剂组为31%，拉米夫定组为13%。

Han等[10]进行过有关替比夫定有效性和安全性的研究。

研究对象为190例HBeAg阳性、妊娠晚期HBV DNA浓度超过1×6 log10 拷贝/ml的女性，这些受试者被分入替比夫定组和安慰剂组，替比夫定的使用剂量为600 mg/d。

婴儿在出生后的24 h内，同时应用了HBV 免疫球蛋白200 U和HBV疫苗20 μg。

出生后第4周及第24周追加使用HBV疫苗20 μg。

替比夫定的应用起始于孕20～32周，至少持续至产后4周。

替比夫定治疗组母亲的HBV DNA浓度从治疗前的8.19 log10 拷贝/ml降至2.35 log10 拷贝/ml，相应的安慰剂组从7.96 log10 拷贝/ml降至7.8 log10 拷贝/ml。

分娩时替比夫定治疗组的母亲有30%血清中HBV DNA检测为阴性，而安慰剂组仍能检测到。

基于意向性治疗分析，在婴儿出生28周时，治疗组中2.1%的婴儿为HbsAg阳性，安慰剂组中的比例为13%。

产后丙氨酸氨基转移酶升高的情况在两组中相似。

没有证据支持暴露于替比夫定会导致婴儿先天畸形率增高。

医生应如何评价妊娠期间的HBV治疗？核苷及核苷类似物对母亲和胎儿产生的效果都值得关注。

妊娠期间降低HBV DNA浓度的治疗需要多方面权衡，既要考虑治疗可能处于非活动状态的高病毒血症的母亲会带来的风险，也要考虑防止母婴传播的获益。

治疗应以不能对妊娠产生不利的影响为原则，同时不能增加先天畸形风险以及对婴儿造成毒性反应。

依据肝病的严重程度，许多孕妇不需要立刻进行抗病毒治疗。

对于大部分HBV低水平复制的母亲而言，给予婴儿疫苗可以防止病毒传播。

在妊娠期和产后，血清丙氨酸氨基转移酶升高的风险会有轻度的增加，但是死亡很少见。

对于HBV DNA浓度高（＞2×107 U/ml）的母亲，仅在孕晚期给予抗病毒治疗并在产后1～3个月内中断治疗的方案具有一定的合理性。

抗病毒治疗的目的仅仅是抑制母体的病毒复制并且尽可能减小病毒传播的风险。

新生儿应联合使用HBV疫苗和免疫球蛋白。

产后短暂的治疗中断被认为是安全的，但是密切的监测十分必要，因为丙氨酸氨基转移酶升高仍然有可能发生。

符合核苷及核苷类似物使用指征的母亲，产后可以继续抗病毒治疗。

对于接受上述药物治疗的孕妇，应权衡整个孕期持续用药的副作用和停药的风险（以及诱发丙氨酸氨基转移酶升高）。

妊娠期抗反转录病毒注册（Antiretroviral Pregnancy Register）记录了关于妊娠期使用核苷及核苷类似物治疗HBV安全性的详细数据。

建立这个注册机构的目的是确定抗反转录病毒药物的致畸性。

数据来自12652例出生前暴露于抗反转录病毒治疗的活产婴儿，其中大多数为母亲感染HIV接受了三联抗反转录病毒治疗。

有文献回顾提示，对于在孕早期或之后的任何时间接受了抗反转录病毒治疗的母亲的活产新生儿，先天缺陷的发生率与参与国家的一般人群相比并没有明显的差异，同时，没有资料显示某种治疗方案更易致畸。

关于恩曲他滨和替诺福韦治疗，已对大量孕早期暴露的婴儿进行了监测，具有足够的统计学效能检出总体先天缺陷风险高出普遍人群至少2倍。

同样，对孕早期暴露于拉米夫定婴儿的监测，也足以检出1.5倍的风险升高。

然而，截至目前尚没有存在这类关联的报道。

干扰素α在妊娠期是禁用的。

然而，该注册资料并没有提供有关先天畸形具体特征的充分资料。

美国FDA基于动物实验的结果，建立了一套关于药物致畸性的分级系统。

恩曲他滨、替比夫定和替诺福韦被归为B级药物；这意味着，动物研究并没有显示这三种药物对胎儿的不利影响，但在人类孕妇中的试验资料不足。

阿德福韦、阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定被归为C级药物，即在动物实验中发现对胎儿有严重的副作用，但是在人群中并未进行类似的观察。

FDA的分级系统并没有考虑药物及其代谢产物存在于母乳中所带来的风险。

对于核苷及核苷类似物抗HBV的作用，大部分妊娠期用药的资料是有关拉米夫定和替诺福韦的。

关于阿德福韦及恩替卡韦的资料很少。

单用拉米夫定、替比夫定和阿德福韦会使病毒耐药率增高，而单用恩替卡韦和替诺福韦的耐药率较低。

后两种药物因为不易引起耐药而在各种国家和国际性指南中被广泛推荐使用。

不过，目前还没有关于妊娠期使用恩替卡韦安全性的可靠数据。

核苷及核苷类似物在哺乳期使用的安全性也应关注。

母乳中能够检测到HBsAg。

由于没有资料显示在母乳喂养的婴儿与配方奶粉喂养的婴儿之间HBV感染率的差别，美国儿科学会推荐HBsAg阳性的母亲仍然可以母乳喂养。

关于婴儿在哺乳期暴露于核苷及核苷类似物的影响还知之甚少。

一项在哺乳期恒河猴中进行的药动学研究中，替诺福韦在乳汁中被检出，但峰值浓度只有2～3 μmol/L，大致等于血清浓度的2%～4% 。

有关拉米夫定的数据表明，婴儿从乳汁中每日摄入剂量的中位值相当于婴儿每日推荐剂量的2%。

近期来自科特迪瓦的资料显示，乳汁中替诺福韦的中位最高浓度是14.1 μg/L，中位最低浓度是6.8 μg/L。

以体重3 kg的母乳喂养新生儿为例，其通过乳汁摄入的替诺福韦剂量为4.2 μg/d，仅相当于替诺福韦用于预防新生儿HIV传播推荐剂量的0.03%。

关于阻断HBV的母婴传播，到目前为止还没有任何正式的推荐指南[19]，但有些相关的结论可能是合理的。

首先，降低病毒载量可以减小外周血HBV DNA高浓度母亲传播给孩子的概率。

在高病毒血症但病情进展缓慢的时期，部分孕妇会希望能够将抗病毒治疗推迟到产后进行，并且依靠主动和被动免疫来防止疾病的传播。

采用这种治疗方案有必要在孕晚期检测HBsAg及HBV DNA的浓度，并且应就产后预防失败的风险向孕妇充分说明。

其次，在孕晚期采取治疗措施可以有效地阻止围产期的病毒传播。

治疗应该在产后早期停止，即产后4～12周内，此时妊娠期的免疫干扰将不太可能引起潜在的乙肝恶化。

第三，孕晚期什么水平的病毒血症应该考虑治疗？资料表明，疫苗和免疫球蛋白的应用在至少10%的孩子中失败。

考虑进行抗病毒治疗的HBV DNA浓度界值为1×108拷贝/ml（2×107 U/ml）。

第四，在更多深入的临床研究完成之前，只有曾进行过妊娠期评价的核苷及核苷类似物可以使用，即替诺福韦、拉米夫定、替比夫定。

大量的注册资料支持，使用替诺福韦可以强效抑制HBV。

然而，还没有临床试验评估替诺福韦预防围产期传播的作用。

如果要使用拉米夫定或替比夫定，可能需要进行基因型分析，以评价短期治疗的耐药性。

第五，需要治疗的慢性乙型肝炎，是HBV阳性母亲在整个妊娠期接受治疗的主要原因。

对于符合治疗指征的孕妇和已在治疗的孕妇，继续核苷类抗病毒药物治疗的前提是现有注册资料支持这些药物的使用。

后续资料或对比性试验可能会支持应用恩替卡韦。

然而，如果已经应用了这种药物，则需要决定是否继续使用或者换用替诺福韦。

最后，妊娠期意外事件以及胎儿发育缺陷（包括骨骼生长），应该被重视并监测。

没有证据表明母乳喂养应该被禁止。

所有HBV阳性的女性，尤其是那些接受核苷类似物治疗的，应该在妊娠期和产后密切监测疾病的恶化。

乙型肝炎的治疗是疾病控制的组成部分；疫苗接种使慢性肝炎发病率降低。

要完全阻断母婴传播，以及加速发病率的下降，选择性抗病毒预防治疗可能也是必要的。