阻断乙肝病毒的母婴传播2015

阻断乙肝病毒的母婴传播：选择性的抗病毒预防治疗势在必行？Interruption of mother-to-infant transmission of hepatitis B: time to include selective antiviral prophylaxis?

慢性乙肝病毒（HBV）感染在包括撒哈拉以南非洲地区以及太平洋沿岸地区的区域广泛流行。在抗HBV疫苗普及使用之前，围产期或儿童期是病毒进入人体的主要时期。生命早期发生的HBV感染，会显著增加其演变成为慢性病的可能性。反复的母婴垂直传播或儿童期水平传播，会使得病毒感染模式不断加强。

HBV疫苗的使用，可以减少HBV的围产期母婴垂直传播或水平传播。并且在某些国家，对于HbsAg阳性母亲产下的婴儿，可联合应用HBV免疫球蛋白。HBV疫苗可以防止80%～95%的病例传播，并且已经降低了儿童期HBV感染的发病率。胎儿在宫内感染HBV并不是母婴传播的主要方式，但这种情况确实存在，尤其在先兆早产引起宫内胎盘渗漏发生时，宫内垂直传播的可能性大大增加。经胎盘传播也可能发生，但概率小于疫苗预防失败导致的感染。

尽管应用了HBV疫苗和免疫球蛋白，仍然会存在HBV传播的风险。该风险与母亲血中病毒复制指标密切相关；有研究资料表明，如果母亲血中HBV DNA浓度超过108拷贝/ml（或2×107 U/ml），尽管应用了HBV疫苗和免疫球蛋白，病毒由母亲传播给婴儿的可能性会达到10%甚至更高。虽然更进一步的资料不多，但仍表明HBV的母婴传播也许并不会仅因为使用了疫苗而阻断，但是如果联合使用了核

苷或核苷类似物的抗病毒治疗，则有可能预防HBV的传播。这种方案与抗病毒治疗在预防HIV母婴传播中发挥的作用类似。

有学者对拉米夫定（胞嘧啶核苷类似物）和替比夫定（胸腺嘧啶核苷类似物）在减少HBV母婴传播方面的效果进行了研究。一项安慰剂对照的随机试验显示，母亲应用拉米夫定可以降低HBV向婴儿传播的概率[9]。拉米夫定的给药期为妊娠32周至产后4周。在积极治疗组，HBV DNA的平均浓度由基线的7 log10拷贝/ml降低了2 log10 拷贝/ml。包括治疗组和安慰剂组在内，所有的婴儿都接受了HBV 疫苗和HBV免疫球蛋白。当所有的孩子长到1岁时，拉米夫定治疗组的孩子中HbsAg阳性率为18%，而安慰剂组的孩子中阳性率为39%。值得注意的是，该时间点存在失访，失访率在安慰剂组为31%，拉米夫定组为13%。

Han等[10]进行过有关替比夫定有效性和安全性的研究。研究对象为190例HBeAg阳性、妊娠晚期HBV DNA浓度超过1×6 log10 拷贝/ml的女性，这些受试者被分入替比夫定组和安慰剂组，替比夫定的使用剂量为600 mg/d。婴儿在出生后的24 h内，同时应用了HBV 免疫球蛋白200 U和HBV疫苗20 μg。出生后第4周及第24周追加使用HBV疫苗20 μg。替比夫定的应用起始于孕20～32周，至少持续至产后4周。替比夫定治疗组母亲的HBV DNA浓度从治疗前的8.19 log10 拷贝/ml降至2.35 log10 拷贝/ml，相应的安慰剂组从7.96 log10 拷贝/ml降至7.8 log10 拷贝/ml。分娩时替比夫定治疗组的母亲有30%血清中HBV DNA检测为阴性，而安慰剂组

仍能检测到。基于意向性治疗分析，在婴儿出生28周时，治疗组中2.1%的婴儿为HbsAg阳性，安慰剂组中的比例为13%。产后丙氨酸氨基转移酶升高的情况在两组中相似。没有证据支持暴露于替比夫定会导致婴儿先天畸形率增高。

医生应如何评价妊娠期间的HBV治疗？核苷及核苷类似物对母亲和胎儿产生的效果都值得关注。妊娠期间降低HBV DNA浓度的治疗需要多方面权衡，既要考虑治疗可能处于非活动状态的高病毒血症的母亲会带来的风险，也要考虑防止母婴传播的获益。治疗应以不能对妊娠产生不利的影响为原则，同时不能增加先天畸形风险以及对婴儿造成毒性反应。

依据肝病的严重程度，许多孕妇不需要立刻进行抗病毒治疗。对于大部分HBV低水平复制的母亲而言，给予婴儿疫苗可以防止病毒传播。在妊娠期和产后，血清丙氨酸氨基转移酶升高的风险会有轻度的增加，但是死亡很少见。

对于HBV DNA浓度高（＞2×107 U/ml）的母亲，仅在孕晚期给予抗病毒治疗并在产后1～3个月内中断治疗的方案具有一定的合理性。抗病毒治疗的目的仅仅是抑制母体的病毒复制并且尽可能减小病毒传播的风险。新生儿应联合使用HBV疫苗和免疫球蛋白。产后短暂的治疗中断被认为是安全的，但是密切的监测十分必要，因为丙氨酸氨基转移酶升高仍然有可能发生。

符合核苷及核苷类似物使用指征的母亲，产后可以继续抗病毒治疗。对于接受上述药物治疗的孕妇，应权衡整个孕期持续用药的副作用和停药的风险（以及诱发丙氨酸氨基转移酶升高）。

妊娠期抗反转录病毒注册（Antiretroviral Pregnancy Register）记录了关于妊娠期使用核苷及核苷类似物治疗HBV安全性的详细数据。建立这个注册机构的目的是确定抗反转录病毒药物的致畸性。数据来自12652例出生前暴露于抗反转录病毒治疗的活产婴儿，其中大多数为母亲感染HIV接受了三联抗反转录病毒治疗。有文献回顾提示，对于在孕早期或之后的任何时间接受了抗反转录病毒治疗的母亲的活产新生儿，先天缺陷的发生率与参与国家的一般人群相比并没有明显的差异，同时，没有资料显示某种治疗方案更易致畸。关于恩曲他滨和替诺福韦治疗，已对大量孕早期暴露的婴儿进行了监测，具有足够的统计学效能检出总体先天缺陷风险高出普遍人群至少2倍。同样，对孕早期暴露于拉米夫定婴儿的监测，也足以检出1.5倍的风险升高。然而，截至目前尚没有存在这类关联的报道。干扰素α在妊娠期是禁用的。然而，该注册资料并没有提供有关先天畸形具体特征的充分资料。

美国FDA基于动物实验的结果，建立了一套关于药物致畸性的分级系统。恩曲他滨、替比夫定和替诺福韦被归为B级药物；这意味着，动物研究并没有显示这三种药物对胎儿的不利影响，但在人类孕妇中的试验资料不足。阿德福韦、阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定被归为C级药物，即在动物实验中发现对胎儿有严重的副作用，但是在