##产品验证再方案

文件编码：PV－003－01
#######产品生产
工艺再验证方案
###############
2004年9月14日
再验证方案目录
一、再验证方案的审批---------------------------------02
二、再验证的目的和目标-------------------------------02
三、验证的目的和目标---------------------------------03
四、验证的组织和实施---------------------------------03
五、厂房、设备设施验证实施情况-----------------------05
六、关键检验仪器校正一览表---------------------------05
七、原辅料供应商情况---------------------------------06
八、产品处方生产工艺简介-----------------------------06
九、验证实施初步计划---------------------------------08
十、验证实施步骤-------------------------------------09 1．干燥--------------------------------------------09 2．过筛--------------------------------------------09 3．配料--------------------------------------------10 4．混合--------------------------------------------10 5．批混--------------------------------------------11 6．分装--------------------------------------------12 7．外包装------------------------------------------12 8．产品微生物限度----------------------------------12 十二、验证评价和意见---------------------------------13
一、再验证方案审批
1.再验证方案的名称和文件编码
2.再验证方案起草
3.再验证方案审核
4.再验证方案的批准
二、概述
################是200!年!月!日国家药品监督管理局批准化学药品四类新药（新药证书号为），批准文号为国药准字########。

自200!年!月首次批生产到现在共计生产9批，200!年生产三批产品，进行了首次产品生产工艺验证，《################（######）产品生产工艺验证方案》文件编码为PV-003-00，《################（######）产品生产工艺验证报告》文件编码为PV-003-00-01。

在生产9批产品中，没有出现生产偏差，产品质量全部符合产品质量标准。

三、再验证目的和目标
1．再验证目的
产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法再验证工作已经完成，原辅料厂商已经确认的基础上，按################（######）生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，################（######）连续进行三批，对验证数据进行归纳、分析、总结，从而确认设计的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。

通过产品工艺再验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据。

2．本次验证的目标
2.1确认################（######）验证过的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。

2.2确认################（######）目前设计的生产工艺过程和质量控制标准、方法是否符合实际生产的要求。

2.3确认################（######）各项规程、文件记录在实施过程中的实用性。

2.4确认设计的原辅料经过干燥和过筛处理后，具有良好的流动性，能够保证药品分装过程中装量符合药品质量标准要求。

2.5确认生产################的辅料干燥操作过程符合GMP要求，保证辅料质量，符合生产要求。

2.6确认生产################的原辅料过筛过程符合GMP要求，保证原辅料粒度符合要求。

2.7确认生产################的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合GMP要求，保证所配原辅料的品种、质量及数量符合生产要求。

2.8确认################的混合过程符合GMP要求，经混合的中间产品达到均质要求，保证主药含量均一，质量合格。

2.9确认################的混合过程符合GMP要求，原辅料经批混后能混合均匀，达到均质（含量、均匀度、水分）要求。

2.10验证目的：确认################分装使用的复合膜的领料过程及分装过程符
合GMP要求，保证领料过程不影响复合膜质量，分装产品热封严密，外观合格，装量在规定限度内。

2.11确认产品包装的规格正确无误，成品率达到规定要求，产品质量符合预定的成品质量标准的要求。

四、验证的组织和实施
1．验证小组的建立
（1）组长：&&&&
（2）副组长：&&&&
（3）组员：
2．各部门的职责
2．1质量管理部
（1）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。

（2）现场监督保证整个验证过程按照验证计划进行。

（3）负责再验证方案的审核，及验证过程中对验证文件修订的审核工作。

（4）再验证方案及实施计划的归档工作。

（5）按照再验证方案要求对验证过程中的样品抽样检测。

（6）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。

2．2生产部
（1）负责对再验证方案的起草，审核工作。

（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。

（3）再验证方案起草人员现场对验证过程进行指导。

（4）对验证实施过程中资料和数据进行汇总。

2．3生产车间
（1）负责对再验证方案的审核工作。

（2）在生产部组织下，组织本车间按照验证计划进行实施。

2．4物资供应部
（1）按照验证物资采购计划进行物资采购。

2．5工程部
（1）保证生产设备的正常运行和验证过程中动力设备的正常运行。

六、关键检验仪器校正一览表
八、产品处方生产工艺简介
1．产品处方
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
########### #######
------------------------------------------- 制成 1000袋2．处方说明
（1）########### ####### （2）为矫味剂。

（3）助流剂。

（4）填充剂。

3．生产工艺简介
3.1生产工艺流程（见附件1）
3.2生产工艺过程介绍
3.2.1辅料干燥
将########### #######，分别用热风循环烘箱干燥。

烘盘
中物料厚度约2cm。

干燥温度80±5℃，干燥时间6小时。

干燥过程中每隔2小
时要进行翻料。

干燥后物料放入不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂标记单，标明物
料名称、规格、批号、状态、数量等，入车间物料暂存室。

干燥后的物料，干燥
失重不得过1.8%。

3.2.2物料过筛
将对########### #######分别过80目筛；########### #######分别过40目筛。

3.2.3配料
对########### #######，操作工按生产核料单规定分别称
取经预处理的原辅料。

每称量完一种，装入洁净干燥的不锈钢桶中加盖盛装，挂
上配料标签。

3.2.4混合
将称量好的#############用等量递增法，加入#############，即将
#############与等量的###############装入表面光滑的容器中，连续不断顺时针搅
动5分钟，再加入等量的###########，按上述方法混合，直至#############全部加
入，混合后物料过80目筛，再加入#############混合5分钟，过80目筛。

再次在表
面光滑的容器中，将混合粉用等量递增法与对#############混合，连续不断顺时针搅
拌5分钟后，将其混合粉采用等量递增法与剩余对#############混合，即将混合粉与
等量的#############投入到HLS220B型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干
混时间为5分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为Ⅰ速，切碎刀转速均设
为Ⅱ速，进行混合。

混合完毕，停机。

再加入等量的#############按上述方法混合，
直至#############全部加入。

3.2.5批混
将辅料与混合好的原料全部投入三维运动混合机中，混合10分钟。

将混好的药粉放
入不锈钢桶中加盖盛装，入中间站。

3.2.6分装
设定运行参数，调整设备至工作状态，安装复合膜及批号装置，检查批号数字排
列正确。

将药粉装入下料斗中开机运行，根据标示装量调整装量。

调整好后进行连续
分装。

3.2.7外包装
按照袋/小盒×1小盒/中包装×中包装/箱，袋/件或袋/小盒×小盒/中包装×中
包装/箱，20袋/件进行包装。

九、验证实施初步计划
十、验证涉及文件
（1）《################（######）中间产品质量标准》（QS－Z009）（2）《################（######）质量标准》（QS－C009）
（3）《物料发放管理规定》（MR－008）
（4）《车间剩余物料退库管理规定》（MR－009）
（5）《生产车间物料暂存室/区管理规定》（PO－028）
（6）《固体制剂车间配料岗位标准操作规程》（PO－002）
（7）《生产区中间站管理程序》（PO－027）
（8）《固体制剂车间批混岗位标准操作规程》（PO－004）
（9）《固体制剂车间外包装岗位标准操作规程》（PO-010）
（10）《旋振筛清洗操作规程》（PO-014）
（11）《热风循环烘箱清洗操作规程》（PO-015）
（12）《湿法混合颗粒机清洗操作规程》（PO-016）
（13）《三维运动混合机清洗操作规程》（PO-020）
（14）《全自动颗粒包装机清洗操作规程》（PO-026）
（15）《清场管理规程》（PR－012）
（16）《10万级洁净区卫生管理制度》（PR－005）
（17）《生产用具、设备部件、容器清洁标准操作规程》（PR－011）（18）《湿法混合颗粒机标准操作规程》（EP-004）
（19）《TG-Z-III热风循环烘箱标准操作规程》（EP－003）、
（20）《三维运动混合机标准操作规程》（EP－009）
（21）《固体制剂包装作业的中间控制》（IC－011）
（22）《批号打印机标准操作规程》（EP-020）
1．干燥
1．1验证目的：确认生产################的原辅料预处理操作过程符合GMP要求，保证原辅料质量，符合生产要求。

1．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。

（2）确认热风循环烘箱完好、清洁，操作间有“清场合格证”。

（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、编号、批号、数量等。

（4）将##########################，分别用热风循环烘箱干燥。

烘盘中物料厚度约2cm。

干燥温度80±5℃，干燥时间8小时，每干燥1小时取一次样品，在不同托盘中取三个样品，进行原辅料水分测定。

干燥过程中每隔2小时要进行翻料。

干燥后物料放入不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂标记单，标明物料名称、规格、批号、状态、数量等，入车间物料暂存室。

1．3检测方法：按照《快速水分测定仪标准操作规程》进行测定。

1．4验证设施：快速水分测定仪
1．5评价标准：干燥后的物料，物料水分不得超过1.8%
1．6验证记录：附件2.物料干燥生产过程记录
2．过筛
2．1验证目的：确认生产################的原辅料预处理过程符合GMP要求，保证原辅料粒度符合要求。

2．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。

（2）确认漩振筛完好、清洁，操作间有“清场合格证”。

（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、编号、批号、数量等。

（4）将对#######################################分别过80目筛；#######################################分别过40目筛。

将过筛后物料分别装入不锈钢桶中加盖盛装，挂上标记单，送入车间物料暂存室。

2．3检测方法：取经过干燥和过筛完毕的原辅料个2000g，对#######################################分别过80目筛；##########################分别过40目筛，每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。

2．4设备设施：标准筛（40目和80目）
2．5评价标准：每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。

2．6验证记录：附件3、过筛检查记录
3．配料
3．1验证目的：确认生产################的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合GMP要求，保证所配原辅料的品种、质量及数量正确无误。

3．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。

（2）确认称量用衡器完好、清洁，有校验合格证，并在有效期内，操作间有“清场合格证”。

（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。

（4）操作工按生产领、核料单及配料批记录规定的各料量准确称量各种原辅料，每称量完一种，放入洁净干燥的不锈钢桶中加盖盛装，挂上配料标签，标明成品名称、规格、批号、物料名称、批号、编号、数量、料号、操作者、日期等，入中间站存放。

3．3检测方法：称量、目检
3．4设备设施：电子平台称、电子天平
3．5评价标准：各种物料称量数量和标签填写正确无误
3．6验证记录：附件4、配料检查表
4．混合
4．1验证目的：确认################的混合过程符合GMP要求，经混合的中间产品达到均质要求，保证主药含量均一，质量合格。

4．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。

（2）确认设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。

（3）从中间站领入原料，按配料标签核对成品名称、规格、物料名称、成品批号、物料批号、物料物料编号、料号、容器号、数量、日期等。

（4）将称量好的#############用等量递增法，加入#############，即将#############与等量的#############装入表面光滑的容器中，连续不断顺时针搅动5分钟，
再加入等量的#############，按上述方法混合，直至#############全部加入，混合后物料过80目筛，再加入############混合5分钟，过80目筛。

再次在表面光滑的容器中，将混合粉用等量递增法与对############混合，连续不断顺时针搅拌5分钟后，将其混合粉采用等量递增法与剩余对############混合，即将混合粉与等量的对############投入到HLS220B型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干混时间为5分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为Ⅰ速，切碎刀转速均设为Ⅱ速，进行混合。

混合完毕，停机。

再加入等量的对############按上述方法混合，直至对
############全部加入。

在干混合期间每一分钟取样测定含量一次，同时取不同点取5个样进行检测。

4．3检测方法：按照《中华人民共和国药典》中各成分含量测定方法进行检查
4．4设备设施：高效液相色谱仪
4．5评价标准：含量相对标准偏差小于10%。

4．6记录表格：附件5、混合含量均匀性检测记录
5．批混
5．1验证目的：确认################的混合过程符合GMP要求，原辅料经批混后能混合均匀，达到均质（含量、均匀度、水分）要求。

5．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。

（2）确认设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。

（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。

（4）将辅料与混合好的原料全部投入三维运动混合机中，混合15分钟。

将混好的药粉放入不锈钢桶中加盖盛装，入中间站，称重，挂标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等，待验，有状态标志。

分别在混合5分钟、10分钟、15分钟检测有效成分均匀度，每次在不同位置取10个样品，批混完成时同时取3个样品用于测试干燥失重。

5．3检测方法：按照《中华人民共和国药典》2000版“含量均匀度检查法进行”进行含量均匀度检查；按照《################中间产品质量标准》进行含量测定；按照按照《快速水分测定仪标准操作规程》进行水分测定
5．4设备设施：快速水分测定仪、高效液相色谱仪
5．5评价标准：（1）含量均匀度符合要求
（2）含量符合要求
（3）水分小于1.8%
5．6验证表格：附件6、含量测试记录
附件7、水分测试记录
6．分装
6．1验证目的：确认################分装使用的复合膜的领料过程及分装过程符
合GMP要求，保证领料过程不影响复合膜质量，分装产品热封严密，外观合格，装量在规定限度内。

6．2验证过程
（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求。

（2）确认有上批产品清场核查表副本，设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。

（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。

（4）从中间站领取批混后的中间产品，核对品名、批号、规格、加工状态、数量等无误，并确认中间产品经检验合格。

按生产工艺规程规定的工艺条件进行分装。

包装合格品，放在周转箱中，称重，逐个挂上标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等，转入外包装工序。

6．3检测方法：密封性检查和装量见《固体制剂包装作业中间控制》
6．4设备设施：电子天平、密封性检查装置
6．5评价标准：现场每10分钟抽检分装后半成品10袋检测装量应全部合格。

现场每小时抽检分装后半成品5袋检测密封性应全部合格。

6．6验证记录：附件8、分装密封性检查记录
附件9、分装装量检查记录
7．外包装
7．1验证目的：确认产品包装的规格正确无误，成品率达到规定要求，产品质量符合预定的成品质量标准的要求。

7．2验证过程
（1）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。

（2）按照袋/小盒×10小盒/中包装×中包装/箱，20袋/件或1袋/小盒×小盒/中包装×0中包装/箱,00袋/件进行包装。

7．3检测方法：目检、按照《中华人民共和国药典》2000版检查
7．4评价标准：每半小时检测一次包装情况，每次检查3中盒产品应正确无误
7．5验证表格：附件10、包装检查记录
8．产品微生物限度
8．1验证目的：确认产品生产过程中能够有效控制物料、中间体及产品的微生物水平，能够保证微生物限度符合产品质量标准要求。

8．2验证过程
（1）对各种原辅料进行取样检查微生物限度。

（2）检查包装材料微生物限度。

（3）检查干燥后物料微生物限度。

（4）检查过筛后物料微生物限度。

（5）检查配料后物料微生物限度。

（7）检查混合后物料微生物限度。

（8）检查批混后物料微生物限度。

（9）检查分装后产品微生物限度。

8．3检测方法：按照《中华人民共和国药典》2000版检查
8．4评价标准：生产过程没有对物料产生污染，该生产工艺能够保证微生物限度符合
产品质量标准要求。

8．5验证表格：附件11、微生物检查记录十二、验证评价和意见
附件1. ################（######）生产工艺流程图
一般生产区
万级生产区
附件2.物料干燥生产过程记录
附件5.混合含量均匀性检查记录
附件6.批混含量检查记录
附件10.包装检查记录
附件11.微生物检查
附件11.微生物检查。