11时辰药理学与临床合理用药

二、ChP 概 念
◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学…研…究…机药…体物?的各和种机机体能内活源动性、生长繁殖及 生某移物些而节细出微现律的的关形有系态规的结律科构性学，的改随变着时. 间推
药物
?
机体 生物节律/生物周期
Question
1.什么是生物节?律？
强心甙——心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高， 比其他时间用药高出40倍。
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化
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Question
◎什么是时辰药理学 ◎这个概念什么时候提出的? ◎对医/药学有什么指导意义? ◎怎么指导临床合理用药?
概述
一、发展史
时辰药理学又称为时间药理学 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年代--------医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
Summary
CPh 药物
生物节律
人体生理机能
疾病发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律
发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常 2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据
相反； ➢ 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜
间。
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性 磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在 4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
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常见的昼夜节律
睡眠—觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律： ➢ 体温、心率：昼夜节律和睡眠—觉醒节律同
步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜 间睡眠时，体温较低，心率较慢。 ➢ 血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉 压也有相同的节律。
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常见的昼夜节律
单胺类递质的昼夜节律： ➢ 脑内5-HT含量昼期高于夜期； ➢ 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值??
夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值?? 凌晨
◎心肌缺血
心源性猝死与心肌梗死
上午6～12时最明显
最易发生在?? 上午7～11时
影响
生物节律
疾病的发生、发展及转归
人体生理功能
Question
1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收\分布\代谢\排泄有影响否?
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生物钟特点
光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）
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生物钟特点
谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递 质
生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗 的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐 渐漂移.
第十三章
时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
➢ 吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续15～17h， 19：00给药则只能维持6～8h。
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据
时辰药理学的主要研究内容
◎时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响Biblioteka Baidu
◎时辰药效学（chronopharmacodynamics） 研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作 用，即时辰药效学。
时辰药动学
2.有哪些形式?
3.生物节律怎么影响药物作用?
2.生物节律的形式
1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构
规律性变化
2.生物节律或生物周期概 念
➢ 长时程节律（如月经周期） ➢ 中时程节律（24小时昼夜节律） ➢ 短时程节律（如心跳、呼吸节律） ➢ 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙
生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）
给药时间与疗效有密切关系
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哌替啶 早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的
药物吸收率高出3.5倍。 6：00肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除
率为605±236ml/min。 18:00～23:00肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、
总清除率为1029±226ml/min。
一、机体节律性对药物吸收的影响
㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃酸上午10开始分泌↑
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
晚上10点高峰 饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
Question 不同时间给药,吸收不同?
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳 早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax 保持疗效：晚？上酌情加量 ☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 ㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化
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消炎痛——19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时 间延长40％。
青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7：00～11： 00最低，23：00最高。
胰岛素——糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右， 若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。
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内分泌具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多 有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少， 清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉 醒时。
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Question
1. 不同形式的生物节律对疾病的发生\ 发展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么 影响?