激素及相关药物(制药工程专业)

活性最强的内源性雌激素； 体内迅速代谢失活，作用时间相当短暂； 口服给药活性很低； 寻找口服有效及长效的药物。
8
酯类衍生物
RO 3
OR'
17
R=
CO , R'= H 苯甲酸雌二醇
R= H , R'= _COC4H9 戊酸雌二醇
将雌二醇的3位和17β位的OH做成酯，药物的稳定 性和脂溶性增加，在体内慢慢水解释放出雌二醇， 作用时间长，为长效药物，但仍不能口服。
46
21
O
O
O P ONa
HO
OH O
CH3
F O
地塞米松磷酸钠
Dexamethasone Sodium Phosphate
为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注 或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救， 也可作为滴眼药液。
47
六、甾类药物的合成
1、原料的来源
长期以来，薯芋皂素（从薯芋属植物中分离 得到）曾是最重要的半合成其始原料，其资源丰 富，立体构型与天然的甾体激素一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转变为3-酮-4-烯的结 构。类似的植物甾醇还有剑麻皂素、蕃麻皂素等。
同化激素的临床用途
用于治疗病后虚弱、早产儿先天不足、体弱老年人 的营养不良、消耗性疾病、骨质疏松、胃及十二指肠 溃疡等疾病。
19
1、雄性激素
OH
17 13
10
O 34
睾酮 Testosterone
O
17
5
HO 3 4 H
雄甾酮 Androsterone
睾酮的活性比雄甾酮大7~10倍，后经证明睾酮是睾丸 分泌的原始激素，而雄素酮是其在体内的代谢物。
HOCH O
2A 5
4H
OH CH3
羟甲烯龙 Oxymetholone
HN
2A 5
N3
4H
OH CH3
司坦唑醇 Stanozolol
24
3、抗雄性激素
ON HH
O C
NHC(CH3)3
非那雄胺 Finasteride
为5α-还原酶抑制剂，降低血浆和前列腺组织
中二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。
临床上用于治疗良性的前列腺增生。
14
己烯雌酚的合成
O
OCH3
HO
CN 安息香缩合 CHO
OCH3
OCH3
Zn, HOAc 还原
O H3C
H3C OH OCH3 Grigard加成 H3C
OCH3 H3C
H3CO
CH3
OCH3
脱甲基
HO
OCH3
O
OCH3 OCH3
H3C CH3
OCH3 烷基化
H2O 脱水
OH
15
3、抗雌激素
R
OR1 R=Cl R1=CH2CH2N(C2H5)2
口服和外用均可。口服用于治疗风湿热、类风湿
性关节炎、红斑狼疮、白血病等疾病，外用的适应症 与氟轻松相同，用于各种类型皮炎和牛皮癣等。
45
4．21位酯化衍生物
为了增加药物的稳定性及口服吸收，一般将C21
位OH转变为醋酸酯；
将它们制成二元酸单酯的钠盐或磷酸酯的钠盐，
在水中极易溶解，可做成注射液供静注和肌注，用 于急救。
具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关的疾
患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因而是天然的 避孕药；
在胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临床只
能进行以油剂肌肉注射。
28
2、半合成孕激素
1）孕酮类孕激素
－－以黄体酮为先导化合物
在17α位引入OH，则活性降低。但是再将OH酯化
则活性强而持久。
O CH2OH
HO
OH
9
F O
9α-氟代氢化 泼尼松
6α-氟代氢化泼尼松的抗炎活性增强3~4倍，但无
钠潴留副作用，适宜长期服用；
9α-氟氢化泼尼松的抗炎活性增加10倍，但其钠
潴留活性增加300~600倍，无实用意义。
42
O CH2OH
OH
HO
OH
16
9
F O
曲安西龙 Triamcinolone
HO
由于6位羟基化，16位和17位氧化是黄体酮失活的
主要途径，因此C6位引入双键、Cl原子或CH3，均可 阻止其代谢，提高孕激素活性，而且可以口服。
29
O CH3
17 OCOCH3
O CH3
17 OCOCH3
O CH3
O3
甲羟孕酮
Medroxyprogesterone
7 6
CH3
甲地孕酮
Megestrol
米非司酮可和黄体酮竞争受体，阻断受体与黄体 酮的结合，使维持妊娠所必需的黄体酮难以发挥 作用，由于子宫壁排斥胚胎而引起流产，有效地 终止早孕。
34
五、肾上腺皮质激素 类药物
Adrenocorticoid Hormones
35
盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解
质平衡；其代谢拮抗物用于利尿。以钠潴留活 力作为盐皮质激素活力大小的指标。
为常用的口服雄激素，作用强度同丙酸睾酮。
22
2、同化激素
在睾酮的4位及9α位引入卤素，或除去19-甲基，均 可使蛋白同化作用增强，雄性作用降低。
OCOCH2CH2
17
10
O
苯丙酸诺龙
Nandrolone Phenylpropionate
23
对甲睾酮的A环进行改造，引入SP2杂化原子，使A环 的结构趋于平面化，可使同化作用增加、雄性活性大 大降低而获得很好的同化激素。
都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺
酮的20、12及50倍，
是目前最常用的口服避孕药。
30
2）19-去甲睾酮类孕激素
－－以睾酮为先导化合物
在睾酮的17α位引入乙炔基，所得的化合物并不呈现 雄激素活性，而具有孕激素样活性，后称之为妊娠素。
将妊娠素结构中的19-甲基去掉，得到炔诺酮，孕激
素活性为妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要 与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。
糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢
和生长发育等有密切关系，是一类重要药物。
36
糖皮质激素的临床用途
治疗肾上腺皮质功能紊乱； 治疗自身免疫性疾病； 治疗变态反应性疾病； 治疗感染性疾病； 治疗器官移植的排异反应； 治疗皮肤病； 治疗白血病及其它造血器官肿瘤。
37
1、天然的肾上腺皮质激素
16
CH3 CH3
F
O
6
F
氟轻松
Fluocinolone Acetonide
抗炎作用强，比氢化可的松大100倍，因有钠潴留副 作用，仅供外用，是治疗各种类型皮炎和牛皮癣的 优良药物。
44
3．16-甲基衍生物
O CH2OH
HO
1
9
2
F
OH 16 CH3
地塞米松
Dexamethasone
O
其抗炎作用是氢化可的松的28~40倍，副作用小；
9
炔雌醇及其衍生物
OH CH
17
炔雌醇 Ethinylestradiol
HO
乙炔基的引入，避免了17β- 羟基被氧化代谢，且
17β-羟基的硫酸酯化也受阻，失活变慢；
口服有效，强度是雌二醇的15～20倍。
10
OH CH
17
OH CH
17
16 OH
O3
炔雌醚
Quinestrol
O3
尼尔雌醇
Nilestriol
均为口服有效而且长效的药物；
炔雌醇及衍生物都是口服避孕药中雌激素的
主要品种。
11
2、非甾体雌激素
CH3
HO H3C
OH 己烯雌酚 Diethylstilbestrol
最早用于临床的非甾体雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制备方便，可代替天然雌二醇而广泛应用
于临床;
反式有效，顺式无效。
12
9
O CH2OH
O CH3
17
O CH3
F O
曲安奈德
Triamcinolone Acetonide
曲安西龙的抗炎活性增强，钠潴留作用下降，但有其
它副作用（如厌食、恶心、眩晕等）。
曲安奈德抗炎作用较氢化可的松增加20~40倍，几乎没
有钠潴留作用，适用于类风湿性关节炎等症。
43
HO
9
O CH2OH
O O 17
20
雄激素衍生物
OR
17
R= -COC2H5 丙酸睾酮
O
R= -COC4H7 戊酸睾酮
17位OH做成酯后，脂溶性增强，油注射液不易 进入水相体液，吸收缓慢，成为长效制剂。
21
OH
CH3
17
甲睾酮
O
Methyltestosterone
17β位的OH由仲醇变为叔醇，位阻增加，羟基
难以代谢，可以口服。
14.5Å
3.8Å 8 OH
14.5Å
3.88Å
O
H
HO
8.55Å
反式己烯雌酚
HO
8.55Å
雌二醇
13
反式已烯雌酚等非甾体雌激素之所以有雌激素样作 用是因为它们的结构和天然甾体雌激素的结构（尤 其是立体结构）非常相似：
都具有一个大体积的刚性而惰性的母环； 母环的两端都有两个能形成氢键的基团，和受体结合； 两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å； 空间长度和宽度均为8.55 Å和3.88 Å。
Fra Baidu bibliotek
21
O CH2OH
HO
11
OH
17
O
可的松
Cortisone
O
氢化可的松
Cortisol
可的松和氢化可的松为天然的糖皮质激素。 可作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严
重的副作用。
39
2、糖皮质激素衍生物
20世纪60~70年代，对糖皮质激素的结构修饰是当 时最热门的研究课题之一。 糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何 将糖、盐两种活性分开以减少副作用。
25
四、孕激素和抗孕激素
Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones
26
治疗妇科疾病（如子宫内膜位移、月经不调、肿
瘤等）；
口服避孕药中的主要成分； 预防先兆流产（缓和子宫肌的紧张）。
27
1、天然孕激素
O34
O CH3
20 17
黄体酮
Progestetone
5
二、雌激素及抗雌激素 Estrogen Hormones and Antiestrogen
6
临床用途
治疗雌激素缺乏症（例如更年期综合症、骨质
疏松、闭经、痛经、卵巢发育不良等）
用于抗肿瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等） 生育控制，是避孕药的成分。
7
1、甾体雌激素
HO 3
OH
17
雌二醇 Estradiol
40
1）△1、2衍生物
HO
1 2
O
O CH2OH OH
氢化泼尼松
Hydroprednisone
抗炎活性比氢化可的松增强3~4倍，钠潴留作 用不增加。
临床上用于治疗类风湿关节炎、变态反应性疾
病、过敏性疾病和白血病等。
41
2）6α-氟及9α-氟衍生物
O CH2OH
HO
OH
6
O
F
6α-氟代氢化 泼尼松
属于孕甾烷类药物，具有孕甾烷基本母核，C-10、
C-13位上都有角CH3，C-17位上有侧链，为还原性 的α-醇酮基；
A环：3-酮-4-烯； 糖皮质激素同时具有C17α的OH 和C11位上的OH或
=O；
盐皮质激素不同时具有C17α的OH 和C11位上的OH
或=O。
38
21
O CH2OH
O
11
OH
17
氯米芬 Clomifene
R=CH2CH3 R1=CH2CH2N(CH3)2
他莫昔芬 Tamoxifen
仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌激素活性。
氯米芬对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用
于不孕症的治疗；而他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和 力较大，主要用于治疗乳腺癌。
16
三、雄性激素、同化激素和抗雄性激 素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists
雄甾烷
（雄激素）
18 20 21
17
19
13
孕甾烷
10
（孕激素、肾上腺皮质激素）
4
甾环中有六个手性碳原子，理论上讲A、B、C、D四 个环的稠合方式共有64种，但事实上所有的甾体激素均 以热力学最稳定的椅式全反式骈联成结构平展的刚性骨 架：
13
A
10
9C
B
8
D
14
5
H(α)
处于甾环上方的键称β键， 以实线表示， 处于甾环下方的键称α键， 以虚线表示。
48
O
O
O
O
HO 3
56
薯芋皂素
HO 3
5
H6
蕃麻皂素
O
12
HO 3
5
H6
O O
剑麻皂素
49
近年来，由于C17侧链微生物氧化降解的成功，以 豆甾醇、β-谷甾醇、胆甾醇作为原料的比例上升，
17
雄性活性： 维持雄性生殖器的发育，促进第二副性 征的发育。
同化活性：促进蛋白质的合成，减少蛋白质的分解，
使肌肉发达，体重增加，还能促使Ca、P在骨组织中 沉积，促进骨细胞间质的形成，加速骨钙化，促进组 织新生和肉芽的形成，促使创伤和溃疡愈合等。
18
雄激素的临床用途
作为替补治疗药物，以保持男性性功能及副性征； 治疗女性功能性子宫出血、子宫肌瘤、迁移性乳腺癌 等。
Chapter 19
Hormones and Related Drugs
1
Section 2 Steroid Hormones
2
甾体激素的 结构和立体结构
11
12 13
17
1
C D 16
2
10 9
14
8
15
AB
3
5
7
4
6
甾烷
环戊烷骈多氢菲
3
18 17
13
10
18 17
19
13
10
雌甾烷
（雌激素）
31
OH
17
OH CH
17
O
睾丸素
O
妊娠素
OH CH
17
10
O
炔诺酮
32
OH
18
CH
17
10
左炔诺孕酮
O
Levonorgestrel
活性是炔诺酮的20倍，作用时间更长。是最先实 现工业化生产的全合成甾体激素。
33
3、抗孕激素药物
H3C H3C N
11 10 9
OH
17
O
CH3 米非司酮
Mifepristone