硝酸酯类药物规范化应用
硝酸酯类药物规范化应用
3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加心输出量，改善心功
能。 4）抗血小板聚集，改善冠脉内皮功能。
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常用药物及药代动力学
药物名称 硝酸甘油（短效） 舌下含服 0.3-0.6mg 2-3 20-30 min 常用剂量(mg) 起效时间(min) 作用持续时间
喷剂
透皮贴片 硝酸异山梨酯
0.4mg
5-10mg
2-3
30-60
20-30 min
8-12h
舌下含服
口服平片 口服缓释制剂 5-单硝酸异山梨酯（长效） 口服平片 口服缓释制剂
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2.5-15mg
5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日
2-5
15-40 60-90
1-2h
4-6 h 10-14 h
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发生机制：
具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多 以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致 硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。
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预防方法:
1）小剂量、间断使用，每天至少有6-8h的药物“真空期”； 2）有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、 ACEI或ARB等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时 这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此 提倡合并使用。
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高血压危象和围手术期高血压
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应用适应证
冠心病
--急性冠脉综合征
1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等； 2）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min， 每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。 3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等 限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提 供空间。 4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低
硝酸酯类药物在抗心肌缺血治疗中的应用
总结
异舒吉®内科临床应用
异舒吉®快速改善心肌缺血 异舒吉®有效改善急性心肌梗死患者的血流动力学
异舒吉®快速改善急性左心衰患者的呼吸困难症状
硝酸酯类药物不同的静脉制剂
5-ISMN静脉制剂缺乏合理性：起效慢于口服制剂
500 200 g/ µ L 100
N=12 静脉滴注（8mg/h） 口服（一次20mg）
4mg/h iv. 8mg/h iv. 20mg/h iv.
>=1.5小时 >=0.5小时 = 20mg po
50 20
10
5 0 4 8 12 16 20 24 28
硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体
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有机硝酸盐
R-O-NO2
内皮细胞
L-精氨酸
谷胱甘肽转移酶催化
R-O-N=O R'-SH
Nitrosothiol (亚硝基硫醇)
R-S-N=O
NO
内皮舒张因子(EDRF=EDNO)
GTP
NO 抑制Ca2+内流 减少细胞内Ca2+释放 增加细胞内Ca2+排出
鸟苷酸 环化酶 cGMP
异乐定®ST段压低显著减少
异乐定® 安慰剂
组间比较，P=0.03 0
运动诱发的ST段压低([mv])
-0.02
-0.02
-0.04
-0.06
-0.08
-0.07
研究设计：随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究 患者：心绞痛 病例数：20例 主要评价指标：用药30分钟后，运动试验至发生中 度心绞痛的时间。
异舒吉®进入内科学教科书
内科学教科书（第八版），作为血管扩张剂硝酸酯类药物的 示例用药，同时提出异舒吉®的耐药性和血压、浓度稳定性 优于硝酸甘油。
硝酸酯类药物在临床的应用与发展-CME1培训讲学
ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和 GTN静脉给药更能满足临床治疗需要
硝酸酯的耐药性
耐药性诊断
临床症状显示原有的药物剂量不足，需 不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗 效果；
通过运动试验评价； 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，
SVR，体积描记器）。
耐药性学说
SH基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ
500
450
400
5-ISMN 静脉滴注
350
5-ISMN 口服
300
250
200
150
有效血药浓度
100
505mg/h 4h静滴 Nhomakorabea0
0.08 0.25 0.5 1 1.5 2
3
4
5
6
10 16
时间/h
Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.
NiemeyNerieMm.G.eyeet arl:M12.G0 y.earestoaf Nl:it1ra2te0Tyheeraaprsy,2o00f0N,9i0trate Therapy,2000,90
硝酸酯类制剂特点
硝酸酯制剂类型
GTN ISDN ISMN
起效时间 GTN ISDN ISMN
1-3 分 舌下
1-5 分 舌下. 10-15分 口服
15-30分 口服
脂溶性 &首关效应
GTN ISDN ISMN
GTN ISDN ISMN
硝酸酯类药物应用ppt课件
硝酸酯类药物运用于临床曾经有 100 多 年的历史，直至目前仍是心血管疾病领 域最为常用的药物之一。该类药物起效 快、疗效确切、经济方便、治疗范围广， 在各种新型药物不断涌现的今天，依然 在心血管疾病用药中占据着重要的位置。
但目前硝酸酯类药物在临床运用时仍存 在很多的误区，如药品种类的甄别、剂 型的选择、顺应证的把握等。
慎用硝酸酯：严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包 填塞等心室充盈受限的疾病、中度自动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作。 ●慢性心力衰竭
β受体阻滞剂、ACEI/ARB 及利尿剂等规范治疗的根底上，对仍有明显充 血性病症的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯； 硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。 〔3〕高血压危象和围手术期高血压
硝酸酯的忌讳证：肥厚性梗阻型心肌病、重度自动 脉瓣和二尖瓣狭窄、心脏压塞或缩窄性心包炎、限 制性心肌病、已运用磷酸二酯酶抑制剂、颅内压增 高。
总结
1. 硝酸酯类药物运用是心血管疾病领域的重要治疗 手段之一；
2. 不同的硝酸酯制剂在药代动பைடு நூலகம்学、制剂特点、药 物相互作用、不良反响等方面存在不同；
3. 科学运用硝酸酯类药物是关键。
硝酸酯类药物在心血管疾病中的运用
1. 临床治疗三大顺应证 〔1〕冠状动脉性心脏病 ●急性冠脉综合征
控制心肌缺血，或控制合并存在的高血压、心力衰竭，需继续静脉运用硝酸酯； 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。 ●慢性稳定性心绞痛 ●无病症性心肌缺血
易被忽视，需求临床医生加强关注和注重，早期及时干涉以改善预后。 ●在 CABG 和冠脉造影 PCI 手术中的运用
2. 预防、减少耐药的方法：留足「空白窗」 〔1〕偏心给药： ISDN 普通片〔作用时间 4～5 h〕：10～40 mg tid 或 qid
硝酸酯类药物专家共识资料
成都市第五人民医院内三科
4．在PCI手术中的应用
在实施冠状动脉造影或PCI手术过 程中，冠状动脉内注射硝酸甘油 可迅速缓解手术中的冠状动脉痉 挛，减轻由此导致的心肌缺血。
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
5．急性心力衰竭
静脉滴注硝酸甘油是治疗急性心力衰 竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤 其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血 和重度二尖瓣关闭不全者。
25g/min (聚乙烯输液器) 递增剂量：5-10g /min（每3-5min递增一次）
剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
1、急性冠脉综合症
最初48小时内，对持续缺血、高 血压和心衰的病人予以静脉治疗
48小时后，对复发缺血、持续心 衰的病人仍应予以静脉、口服或 局部的硝酸酯药物
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
五、硝 酸酯的 禁忌证
硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸 酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速 减弱乃至消失的现象。
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞 L-精氨酸
NO （内源性）
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
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成都市第五人民医院内三科
五、硝 酸酯的 禁忌证
1、急性冠脉综合症
急性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 5min 0.5mg 5min 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性
硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识
三、高血压危象和围手术期高血压 静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治 疗高血压危象的静脉制剂之一，从5 ug/min起始， 用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧 过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为100 ug／ min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。 静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血 压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
起效时间
作用持续时间
硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂 静脉滴注 2.5-15mg 5-40mg，2-3次/d 40-80mg，1-2次/d 1.25-5mg/h 3-5min 15-40min 60-90min 即刻 1-2h 4-6h 10-14h 连续静滴12-24h 即耐药
5-单硝酸异山梨酯
硝酸酯的主要作用机制：
(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室 壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降， 两者均可降低心肌氧耗量。 (2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠状动脉血流重新分布，增加缺血 区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微 动脉扩张，可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。 (3)降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出 量和心输出量，改善心功能。 (4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应 性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功 能等作用中发挥协同效应。
二、心力衰竭
1．急性心力衰竭： 静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降 低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心 力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜 于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭 不全者。常以10-20ug/min作为起始剂量，最高可 增至200ug/min。亦可静滴注硝酸异山梨酯，起 始剂量1mg/h,最高剂量10 mg/h。用药过程中需 持续严密监测血压和心率等。
硝酸酯类药物的那些事(下)
中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。
1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。
头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。
2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。
3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。
发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。
（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。
硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。
硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。
由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。
②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。
上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。
这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。
硝酸酯类药物应用
肺淤血/水肿 起始20 μg/min， 低血压， 头痛 5-单硝酸盐 血压>90mmHg 最大200 μg/min 肺淤血/水肿 血压>90mmHg 高血压HF 肺淤血/水肿 起始1mg/h 最大10mg/h 0.3-5μg/kg/min 低血压 头痛 低血压， 异氰酸盐 中毒 低血压
二硝酸异 山梨醇酯 硝普钠
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力
硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉
硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,
II IIa IIa IIb IIb III III
无变化
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指 南
对于接受ACE抑制剂、β受体阻滞剂 加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度 症状的非裔美国心衰患者，建议联用 肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善预后。 新建议
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭 诊疗指南
O2供应 供应 O
最佳O2平 衡
抗心肌缺血治疗的原理
舒张 冠状动脉
改善 冠脉血供 扩张静脉 降低 静脉回流 降低前负荷 右心室 左心室
扩张动脉
降低 动脉阻力 降低后负荷 降低 交感兴奋性 降低心率 和心肌收缩力 降低心脏负担
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张 效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素） - 心肌前负荷下降
（Lancet July27,1867）
硝酸酯类药物的作用特点及合理用药
万 方数据
第２１卷第２期
航空航天医药
２０１０年２月
２２３
血塞通治疗稳定型心绞痛５０例
郭铁杰
（吉林省敦化市社区卫生服务管理办公室，吉林敦化１３３７００） 摘要 目的：研究血塞通治疗稳定性心绞痛疗效。方法：对比临床症状、心电图、动态心电图、血液流变学、
血脂、肝肾功能、电解质、３大常规。结果：结果表明治疗组与对照组比较，血液流变学的改变治疗前后差异均有 显著性（Ｐ＜０．０５），而对照组则差异无显著性（Ｐ＜０．０５）。血脂的变化，治疗组治疗后差异有显著性（Ｐ＜０．０５）， 而对照组则差异无显著性（Ｐ＜０．０５）。结论：血塞通治疗冠心病稳定型心绞痛疗效明显。 关键词血塞通；冠心病：稳定性心绞痛 中图分类号：１：｛５４１．４
２．１．１
小剂量给药尽量用最小有效的剂量维持临床疗效，
最好对治疗药物进行检测。改变常规给药次数，每日剂量 分２～３次给药较分４次给药更合理。 ３．２间歇给药 间歇给药主要是为了提供无硝酸酯问期，
即２４ ｈ内至少有６ ｈ的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基
的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。但部分病人在无 药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用Ｂ 一受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。 ３．３逐渐增量给药对已发生硝酸酯耐药性的冠心病病 人，改用硝酸甘油舌下含服能恢复其抗心肌缺ｍ作用。给 冠心病心衰病人硝酸异山梨酯４０、８０和１２０ ｍｇ，递增给药， 每６ ｈ１次，继之停用１２ ｈ后再给药能预防早期耐药性的产 生。 ３．４与其他药物联合应用（Ｉ）联合ＡＣＥＩ ＡＣＥＩ与硝酸
２２２
Ｖ０１．２１
Ｎｏ．２
Ａｅｒｏｓｐａｃｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｆｅｂ ２０１０
硝酸酯类药物的作用特点及合理用药
硝酸酯类药物静脉应用建议
硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。
口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。
急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。
一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG) 围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。
（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。
1．ACS 时应用指征ACS 起初发病48h 内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。
症状缓解后12-24h 可停止静脉用药。
2．ACS 时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1) 处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、β受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。
硝酸酯类药物与β受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS 时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用。
如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。
因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。
如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。
(2) 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。
但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。
硝酸酯类药物的剂型选择和临床应用
硝酸酯类药物的剂型选择和临床应用发表时间：2011-11-02T09:40:06.140Z 来源：《中外健康文摘》2011年第22期供稿作者：王能顺[导读] 硝酸酯类药物在缺血性心脏病发作的治疗和预防、急性心肌梗死及心力衰竭的治疗等方面有重要的作用。
王能顺（山东省淄博市张店区人民医院 276500）【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）22-0203-02【摘要】硝酸酯类药物在缺血性心脏病发作的治疗和预防、急性心肌梗死及心力衰竭的治疗等方面有重要的作用。
临床验证结果表明，硝酸酯类药物安全、有效，应用范围逐步扩大。
临床用药应正确选择剂型，合理使用，避免耐药现象发生。
【关键词】硝酸酯类药物剂型给药途径硝酸酯类药物是临床上最常用的心血管系统的药物之一，最初被用于心绞痛发作的治疗。
经过长期应用硝酸酯类药物的适应证不断地扩展，在缺血性心脏病发作的治疗和预防、急性心肌梗死及心力衰竭的治疗等方面一直发挥着重要的作用。
长期的临床验证结果表明，硝酸酯类药物安全、有效，在临床的应用仍大有前途。
1 常用硝酸酯类药物的特点及作用机制最初认为硝酸酯类药物治疗心绞痛的机制是通过降低血压起作用，随着对硝酸酯类药物临床作用的深入研究，表明硝酸酯类药物的主要作用机制是对血液动力学的改善，从而使其适应证得以扩展，开辟了硝酸酯药物治疗的新领域。
尽管硝酸酯类药物已应用了100多年，但其真正的作用机制直至1987年才被阐明。
有研究发现兔主动脉血管条的内皮可在其局部释放出一种能使血管扩张的物质，这种物质被命名为内皮来源的血管舒张（EDRF），后来研究证明这种物质就是一氧化氮（NO）。
冠心病患者EDRF的产生不足，而硝酸酯类药物可以补充其不足EDRF，因而可用于心绞痛的治疗。
在临床常用的硝酸酯类药物主要是以下三种：硝酸甘油（nitroglycerin，NTG，GTN）、硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，ISDN，消心痛）和单硝酸异山梨（isosorbide mononitrate，ISMN，IS-5-MN），亚硝酸异戊酯及戊四醇酯在临床的应用较少。
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸盐的头痛问题
发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志
为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同 时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益
阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后 者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山 梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520）
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
高血压病 ：解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；
肺动脉高压： 解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；
ARDS：消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。
常用药物用量及用法-硝酸甘油
在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提 高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内 见效，持续30—45分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞 痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。 （1）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”， 生物利用度极低，<10％，因此口服硝酸甘油片无效，然而口服大剂量硝 酸甘油缓释剂，有预防心绞痛发作效应。半衰期为2～3小时，有效作用时 间为10—12小时。 （2）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发 作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5IOμ g／分钟， 降低肺动脉楔压，入量40—60μ g／分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且 也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在40—60μ g／分钟以上，最大剂量可达 lOOμ g /分钟以上。 （3）皮肤用药：有两种方式，①2％硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上， 每次直径2—5厘米，给药60—90分钟即达最大血药浓度，可维持4—6小时； ②硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油 20mg，能维持疗效达12—24小时，预防心绞痛发作较好。
硝酸酯在心血管疾病中的合理应用-心指南版
1846
1879
1950
1978
硝酸甘油首次用于 心绞痛患者的治疗
第一个单硝酸 异山梨酯上市
1987
1998
NO的研究获 “诺贝尔生理医学奖”
硝酸酯类药物的安全性和有效性经过历史的检验它仍然是心血管疾病治疗 中使用最为广泛的一类药物。其在冠心病诊疗指南中的地位仍不可动摇
冠心病合理用药指南
硝酸酯的分类
大剂量
-心脏后负荷下降 -心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应
-血压过度下降，冠脉灌注压过低 -反射性兴奋交感神经，心动过速、心肌收缩力增加 -氧耗增加
冠心病合理用药指南
硝酸酯的药理作用--平衡供氧需求，有效抗缺血
减少心肌氧需求, 同时增加心肌供氧
心脏做功量减低 后负荷降低 动脉扩张
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管,冠状动脉)
小动脉 (阻力血管)
基线
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985
Nitrate dose 剂量-血管效应关系
用药方法不正确
剂型选择不合理
对耐药性重视程度不够
2010;38(9):77
《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774
冠心病合理用药指南
硝酸酯的规范化应用-硝酸酯耐药的特点
• The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosing
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。
而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。
一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。
这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。
该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。
2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。
硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。
（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。
硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。
（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。
该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。
3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。
但对卧位的心绞痛治疗效果较差。
扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。
心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。
（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。
选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。
（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。
此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。
硝酸酯规范应用
J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
内
硝酸酯类药物作用机制
容
硝酸酯类药物的分类及特点 硝酸酯类药物在冠心病中的应用 硝酸酯的耐药性、 硝酸酯的耐药性、机制和预防方法
硝酸酯类药物的分类
短效的硝酸甘油（ 短效的硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） ） 二硝酸异山梨酯（ ）：消心痛 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉， ）：消心痛，异舒吉， 爱倍 单硝酸异山梨酯（ ）：异乐定 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：异乐定 ）： 鲁南欣康、依姆多、长效心痛治、德脉宁 、 、长效心痛治、 亚硝酸异戊酯、戊四硝酯已很少应用 亚硝酸异戊酯、
Am J Cardiol 1996;77:41C-51C
Uri Elkayam. Nitrates in the treatment of congestive heart failure.
硝酸酯： 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
中剂量： 中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管
- 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张， 下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区流动， 下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区流动，增加灌注 有利于血液向缺血区流动 与供氧 - 扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 扩张侧枝血管， 增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应 - 避免“窃血”现象（常规剂量不引起微动脉扩张，只有 避免“窃血”现象（常规剂量不引起微动脉扩张， 大剂量时才使微动脉扩张） 极 大剂量时才使微动脉扩张）
硝酸酯细胞学作用机制
硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生 ，激活鸟苷酸环化酶， 硝酸酯在血管平滑肌与细胞内 基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶， 基结合产生 使鸟苷酸（ 离子内流减少， 使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌 离子内流减少，血管平 ）生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少 滑肌松弛，血管扩张， 滑肌松弛，血管扩张，这一作用是非内皮依赖性的
硝酸酯共识解读2011
5-ISMN静脉给药存在众多缺点
5-ISMN静脉给药后起效缓慢；同时药物作用滞后， 给调整剂量带来困难
• 起效慢 • 需要弹丸式注射方式给药 • 难以控制的输液后效应 • 蓄积反应的危险
50
或静脉滴注5-ISMN 注射剂
20
8mg· h-1，连续2.5h
10
5 0 4 8 12 16 20 24 28
Time(h)
Major RM, et al. Isosorbide 5-mononitrate kinetics. Clin Pharmacol.Ther. 1984; 35(5): 653-659
• 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1
酒精本身的毒性
酒精降低 水溶液表面张力 酒精与其它药物 同时应用 心脏抑制、 心律失常
点滴剂量装置 流量减少25%
产生 药物相互作用
1. 中华人民共和国药典 1995
三种硝酸酯注射液的丙二醇含量
a: 丙二醇标准色谱图 b: 异舒吉色谱图 c: 国产二硝酸异山梨酯注射液色谱图 d: 国产5单硝异山梨酯注射液色谱图
静脉硝酸酯应具备的特点
• 起效快且迅速达到稳态，以便临床调整剂量 • 不易引起心动过速，以免引起心肌耗氧增加
• 降低不良反应发生率，不易引起低血压、头痛等
• 半衰期短，方便治疗方案的调整
• 与其他治疗药物不易发生相互作用
赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志. 2007; 5(6): 17-20.
3,00 2,00 1,002h
4h
Heparin + nitrate infusion after PTCA
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冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血
欧洲心脏调查
European Heart Journal 2006
5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛 无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI
经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI
SI 患者心血管死亡率增加
1.0
无SI 无心血管死亡生存概率 0.8
合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物
(I-B)
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合β受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用 或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯 类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C)
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的 地位
- 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：
The goals of pharmacological treatment of stable angina pectoris are to improve quality of life by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient. When selecting evidence-based strategies for pharmacological prevention of cardiac complications and death, one should consider the often benign prognosis of the patient with stable angina pectoris.
ISDN和5-ISMN的药代动力学区别
ISDN
生物利用度
半衰期 活性代谢产物 血浆水平 剂 型
5-ISMN
100%
4-5 h 无 高
oral, SR
20-25%
30-60 min 2-ISMN, 5-ISMN 低
IV, SL, oral, SR, ointment, spray#
# 美国只有口服剂舌下含服剂型
药物释放时限10-小时
两个独立骨架单元的复合体
- 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以静脉治疗 起始剂量：5-10g /min(非吸附性输液器)； 25g /min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）最大剂量： 直至症状减轻或MBP下降达10%（血压正常）或30%（高血压），但 SBP不应低于90mmHg，或者下降幅度不超过30mmHg
I类 —— 硝酸酯类、 beta-blocker 、CCB IIa类 —— 长效CCB + 长效硝酸酯 IIIb类 —— 代谢类药物
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)
使用β受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给
0.6
SI
0.4
0.2
P=0.002
0.0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 至Holter
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛
对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛
- Richard L Mueller, M.D
《Cardiovascular Drug Therapy》
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗 指南
2003-2006-2007
ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会
AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗 指南
药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐
- ESC Guidelines on the management of
stable angina pectoris, 2006
稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)
降低症状和缺血的药物
- 短效/长效硝酸酯类 (IB) - β- 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa)
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗动脉粥样硬化作用
-受体阻滞剂可以抵消
硝酸酯类的耐药性
-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺 血治疗
-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 硝酸酯类可以中和
- 心肌需氧量增加
两者相互取长补短，相得益彰
J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,…….. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia.
药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果 不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔 (I-C)作为减轻症状的治疗药物 当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效 二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)
AHA/ACC Guidelines
硝酸酯治疗可否改善心梗预后
支持
1988年Yusuf等.荟 萃分析死亡率降低 35%. GISSI-3亚组分析 >70岁老人和妇女 死亡率降低
不支持
GISSI-3 77000例 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义
但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周
的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，
使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于
确定（II-b） - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm
及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
- 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)
AHA/ACC Guidelines
-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血 治疗
硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过
抗LDL脂蛋白的氧化作用
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接
证据
长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂
依姆多抗心肌缺血的治疗 优势
依姆多：Durules
多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放
缓释技术
骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN-SR 常用剂量(mg) 0.3-0.6 2.5-10.0 10 - 60 bid, tid 80 -120 qd 20 bid 60 -120 qd 起效时间(min) 2-5 5-20 15-45 60-90 30-60 60-90 药效维持时间 20-30 min 45-120 min 2-6 h 10-14 h 3-6 h 10-14 h