普瑞巴林的合成工艺

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普瑞巴林的合成(1)

丙醇（25ml）和水（6ml）的混合溶液，趁热抽滤，滤
液冷却析晶。抽滤，滤饼用冷异丙醇洗两次，真空烘
干，得白色固体 1（2.0g，70.2％），mp 176～178℃
（文献［4 ］：mp
177～179℃），［α］
25 Ｄ
+10.1°（c 1.0，
H2O）［文献［2］：+10.52°（c 1.06，H2O）］。
乙酯与异戊醛经缩合、氰基加成、水解脱羧、氢化，最后用（S）-（+）- 扁桃酸拆分得 1［4］；（4）用氰乙酸乙酯或氰乙酰胺与异戊醛缩合、环化、氨解后用（R）-（+）-α- 苯乙胺拆分、Hoffman 重排得 1［5］。
方法 1、2 采用不对称法制备 1，路线长，条件苛刻，成本高，不适于扩大生产。方法 3 需使用剧毒的氰化钾。本文参照方法 4，并进行了适当改进，以易得的氰乙酸甲酯作原料，缩合、加成与水解、脱羧一锅完成，所得双羧酸4不经纯化直接脱水环化得酸酐 5，无需减压蒸馏纯化［5］，直接用粗品氨解后得单酰胺 6。文献［5］将6 拆分后再进行 Hoffman重排得 1，本文先将 6 重排制得 1 的消旋体 2，由氰乙酸甲酯制得 2 的总收率为 45. 8％。参考文献［ 4］用（S）-（+）扁桃酸先在异丙醇 - 水中生成（S）-1·（S）- 扁桃酸的非对映异构体，再在四氢呋喃 - 水中分离得（S）-1，拆分收率 70.2％，（文献［4］60.4％）。反应总收率 16. 1％。反应式如下：
Synthesis of Pregabalin
CHEN Ao, ZHANG Jian-Jun*
(Changzhou Kony Pharmaceutical Co. Ltd., Changzhou 213105)

普瑞巴林的合成工艺

普瑞巴林的制备研究进展摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。

作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。

文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。

第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。

关键词：普瑞巴林1.引言癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。

癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。

神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，I相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。

常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。

泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。

γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。

Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。

普瑞巴林合成工艺

普瑞巴林合成工艺普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。

本文将介绍普瑞巴林的合成工艺及其相关应用。

普瑞巴林是一种非甾体抗炎药物（Nonsteroidal anti-inflammatory drug，简称NSAID），常用于缓解疼痛、消炎和退烧。

其化学名称为2-（4-（2-氟苯基）苯基）乙酸，化学式为C13H10FNO2，相对分子质量为231.22。

普瑞巴林的合成工艺主要包括以下几个步骤。

以对氟苯甲酸为原料，与氢氧化钠反应生成对氟苯酚。

对氟苯酚再与乙酸酐反应，得到对氟苯酚乙酸酯。

接下来，将对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应，生成对氟苯基丙醇。

对氟苯基丙醇再经过磺酸化反应，得到对氟苯基丙磺酸。

然后，将对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应，生成对氟苯基丙醇钠盐。

对氟苯基丙醇钠盐再与乙酸反应，生成普瑞巴林。

普瑞巴林的合成工艺中，磺酸化反应是一个重要的步骤。

磺酸化反应是通过在化学反应中引入磺酸基团，改变化合物的性质和活性。

在普瑞巴林的合成中，磺酸化反应可以使对氟苯基丙醇的活性增强，并有利于后续反应的进行。

普瑞巴林是一种重要的药物成分，具有广泛的应用价值。

它可以用于缓解多种类型的疼痛，如关节炎、肌肉疼痛和头痛等。

普瑞巴林还可用于治疗炎症性疾病，如风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。

此外，普瑞巴林还可用于退烧，对于发热引起的不适和症状有一定的缓解作用。

普瑞巴林的合成工艺研究和优化对于提高普瑞巴林的产量和质量非常重要。

通过不断改进合成工艺，可以降低成本、提高效率，并确保产品的质量和纯度。

普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。

其合成工艺包括对氟苯甲酸与氢氧化钠反应生成对氟苯酚，对氟苯酚与乙酸酐反应生成对氟苯酚乙酸酯，对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应生成对氟苯基丙醇，对氟苯基丙醇经过磺酸化反应生成对氟苯基丙磺酸，对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应生成对氟苯基丙醇钠盐，最后对氟苯基丙醇钠盐与乙酸反应生成普瑞巴林。

普瑞巴林的合成方法及工艺研究

普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。

摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。

该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。

目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。

合成路线：普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。

在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。

制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。

催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。

这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。

刍议普瑞巴林合成工艺的改进

刍议普瑞巴林合成工艺的改进【摘要】普瑞巴林为新型的？-氨基丁酸受体拮抗剂，临床上广泛用于癫痫、外伤等引起的中枢神经疼痛和焦虑的治疗。

本文在参考众多文献的基础上，以氰基乙酸乙酯和异戊醛为原料，经过改进的Knoevenagel缩合反应，再与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧、用乙酸酐脱水环化、氨解、Hofmann重排，手性拆分等完成了普瑞巴林的制备，最终获得纯度较高的普瑞巴林。

【关键词】普瑞巴林氰基乙酸乙酯异戊醛合成工艺普瑞巴林由美国Warner-Lambert公司研制开发，是3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体，主要用于癫痫病的治疗，此外还能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。

相较于临床上使用的加巴喷丁，普瑞巴林的抗惊厥作用更强且副作用较小，具有非常广阔的市场前景。

目前普瑞巴林的合成工艺较多，按类型主要可以分为以下四类：第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，最终得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，最终得到目标产物；第三类是使用手性配体，最终得到目标产物；第四类是以手性化合物为原料直接合成目标产物。

1 合成路线的分析在参考国内外大量关于普瑞巴林合成路线的基础上，本文设计了如下的合成路线：以异戊醛和氰基乙酸酯作为合成原料，经过Knoevenagel缩合反应，然后与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐经氨水氨解后生产的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在溴的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排，生成的3-氨甲基-5-甲基己酸外消旋体用S-扁桃酸手性拆分就可以得到目标产物。

2 实验部分（1）实验仪器与设备。

Bruker Esquire-LC质谱分析仪，Bruker Avance DMX500核磁共振仪，RT-3型熔点测定仪，FT-IR Spectrum2000型红外光谱仪；所用试剂均为市售分析纯。

普瑞巴林的合成方法及工艺研究

普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。

摘要：普瑞巴林简介普瑞巴林，英文名Pregabalin，另0名C1—1008，简称PGB。

分子式：C。

H。

，N0：．中文化学名为：(s)一(+)一3一氨甲基一5一甲基己酸，英文化学名为：(S)一(+)一3一amino methyl—5一methylhexanioc acid或者(S)一(+)一3一i sobutyl一4一aminobutyric acid。

cA的物质索引号：148553—50一8。

普瑞巴林(Pregabalin)是3一氨甲基一5一甲基己酸的具有药理活性的s型异构体，是GABA(Y一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国warner—Lambert公司研制开发。

辉瑞(Pfizer)公司于2003年．3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痛的辅助治疗，现已获得批准。

普瑞巴林外消旋体首次由sl ive硼an和Andruszkiewicz在1989年合成，并在1991年由Slive 姗an等人申请了的化合物专利w09209560(申请日期为1991年1 1月20日)。

关键词：普瑞巴林；合成方法；文献综述合成路线：普瑞巴林的合成方法有多种，最具代表性的就是首先合成3一(氨甲基)一5一甲基己酸(普瑞巴林)外消旋体混合物，然后再进行R-和s一对映体的分离。

此类方法既可以采用叠氮化物作为中间体(U．S．Patent No．5563175)，也可以丙二酸酯或盐作为中间体(U．S．Patent No．5563175，U．S． Patent No． 5840956。

U．S． Patent No．5637767)，但是也有采用Hofman合成方法来合成普瑞巴林的专利技术(U．S．Patent No．5629447，U．S．Patent No．5616793)。

在所有这些合成方法中，都涉及到外消旋物与拆分剂手性酸的反应，将外消旋物转化为一对非对映体物质，再利用常规方法进行分离，这样无疑会使生成产成本上涨；加之对R一对映体不能进行有效地循环利用而造成浪费，导致原材料利用率下降，产量减少几乎一半[1引。