DNA的损伤修复及突变资料讲解
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高中生物DNA修复与突变知识点总结
高中生物DNA修复与突变知识点总结DNA修复与突变是生物学中重要的概念，对于高中生物学知识的理解至关重要。
本文将通过总结DNA修复与突变的知识点，帮助读者更好地理解此概念。
一、DNA修复的概念与意义DNA修复是一种生物体对DNA中产生的损伤进行修复的过程。
DNA损伤的原因包括外源性因素（如辐射、化学物质）和内源性因素（如代谢产物）。
DNA修复的意义在于保持遗传物质的完整性和稳定性，确保生物正常生长、发育和繁殖。
二、DNA损伤与修复的分类1. 物理性损伤：来自于辐射，如紫外线。
2. 化学性损伤：如环境污染物、化学试剂等。
3. 内源性损伤：细胞内代谢过程中产生的氧自由基等。
4. DNA修复机制：分为直接修复、错配修复、切除修复和重组修复等。
三、DNA损伤与修复的主要类型及机制1. 基因突变：DNA碱基发生改变，包括点突变、插入突变和缺失突变等。
DNA聚合酶的错误复制和DNA损伤引起的突变是最常见的突变机制。
2. 染色体畸变：染色体结构的改变，包括染色体缺失、染色体重排等。
染色体的非同源重组和染色体断裂产生的重排引起染色体畸变。
3. 光反应和化学损伤：紫外线、化学物质等引起DNA光反应和化学反应，导致碱基损伤、碱基交联和DNA链断裂等。
4. 不同的修复机制：直接修复修复DNA中的碱基损伤，错配修复修复DNA复制过程中出现的碱基配对错误，切除修复修复DNA链断裂，重组修复修复DNA双链断裂。
四、重要的DNA修复机制1. 直接损伤修复：包括光修复和酶修复。
光修复是利用光酶修复DNA中的嘌呤二聚体损伤，酶修复则是利用特定的酶修复DNA中的碱基损伤。
2. 错配修复：包括错配识别、错配切除和错配修复等步骤，通过DNA聚合酶和联合酶的作用修复DNA中的错配碱基。
3. 切除修复：包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和修复性DNA 重组等不同类型。
切除修复是通过核酸内切酶、外切酶等酶的作用将损坏部分切除，然后通过DNA聚合酶和联合酶的作用进行修复。
第5章 DNA损伤修复和突变
切除修复的种类
① 碱基切除修复
Base excision repair，BER：修复异常的碱基（uracil, hypoxanthine, alkylated bases）
② 核苷酸切除修复
Nucleotide excision repair，NER：修复大的结构变化 和双螺旋结构的异常（pyrimidine dimers, bulky base adducts）
Xeroderma pigmentosum (XP) 着色性干皮病
遗传性疾病: u 对阳光极端敏感 (by ~age 2), u 更容易得皮肤癌（风险高1000倍以上）
(by ~age 8) u UV损伤修复缺陷；
u 至少与8种不同基因缺陷有关； u 其中7种基因与切除修复有关，
这7种基因被命名伤可以被修复； 而其它生物大分子损伤后则被降解；
Ø 原因： 一方面，细胞内DNA分子的拷贝数少：必须修复
另一方面，DNA的结构决定其容易修复：可以修复
第二节 DNA损伤的类型
一、造成DNA损伤的因素 二、DNA损伤的类型
一、造成DNA损伤的因素
内在因素： DNA结构本身的不稳定； DNA复制中的碱基错配； 氧自由基(reactive oxygen species, ROS)；
u 这些二聚体可以阻断DNA复制、或者导致突变。 u 这是阳光可能引发皮肤癌的原因。
⑤ 碱基错配：
在DNA复制过程中产生、而且没有被校对作用 “纠正”的错配碱基；
DNA链的损伤
① 链的断裂：Gamma rays and x-rays
u Gamma rays、x-rays比UV能量 更高，使DNA周围的分子，特别是 水分子离子化，形成自由基，进攻 DNA，损伤碱基或者造成链的断裂。
DNA的损伤修复与基因突变
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18
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19
3、黄曲霉素等
黄曲霉素B
吖啶结构骨架
溴化乙锭(Ethidium编b辑r课o件mppidt e ,EB)
20
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21
4、亚硝酸盐
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22
DNA损伤的后果
DNA 修复机制
短期效应
生理功能紊乱
细胞死亡
异常增生和代谢
细胞增殖减少 基因组不稳定
缺失C 5´… …GAG UAC AUG UC … … 谷 酪蛋丝
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42
DNA TAC TAA, AAG TAC TAT TAC TCC RNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCC AA Tyr Och Amb Tyr Tyr Tyr Ser
无义突变
同义突变
错义突变
38
A
G
T
C
转换 颠换
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39
镰形红细胞贫血病人的Hb (HbS) 与正常成人的Hb (HbA)比较
HbS
HbA
基因模板链
CAC
CTC
mRNA
GUG
GAG
肽链第6位氨基酸
Val
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Glu 40
(二)缺失(deletion)和插入(insertion)
1. 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从
DNA大分子上消失
2. 插入： DNA大分子上多了一个碱
基或一段核苷酸链
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41
(三)框移突变 (frame-shift mutation):
缺失和插入引起的三联体密码的阅读方 式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改 变。
DNA的损伤修复和突变教学课件ppt
dna损伤修复和突变在未来的发展趋势
技术进步
随着生物技术的不断发展，对DNA损伤修复和突变的深入研究将得到更多的数据和信息， 有助于揭示其内在规律和作用机制。
跨学科合作
未来将有更多的学科领域与DNA损伤修复和突变的研究相结合，形成跨学科的合作研究模 式。例如，计算机科学、物理学、化学等将与生物学相结合，为DNA损伤修复和突变的研 究提供新的理论和方法。
DNA损伤修复和突变之间存在密切的关系， 一方面修复机制可以防止突变的发生，另一方 面突变可以影响修复机制的效果。
dna损伤修复和突变在生物学中的联系
在生物学中，DNA损伤修复和突变是相互关联的，它们 共同维持了基因组的稳定性和完整性。
DNA损伤修复机制包括多种类型，如光修复、切除修复 、重组修复和错配修复等，每种类型都有其特定的修复 途径和修复因子。
研究方向一
研究DNA损伤的修复机制及其影响因素。这一方向主要关注DNA损伤的种类 、位置、程度等特征，探索不同类型DNA损伤修复的机制和效率，以及各种 因素如环境、基因变异等对DNA损伤修复的影响。
研究方向二
研究DNA突变的产生和传播。这一方向主要关注DNA突变的过程、特点和规 律，探索DNA突变与生物进化的关系，以及突变在物种适应环境变化、疾病 发生发展中的作用。
dna损伤修复和突变在医学中的应用前景
疾病诊断与预防
通过对DNA损伤和突变的检测，可以早 期诊断许多遗传性疾病和癌症，预测疾病 的发展趋势，并为制定预防措施提供依据 。例如，通过对癌症患者基因组的测序和 分析，可以发现致癌突变的特点，为开发 新的抗癌药物提供帮助。
VS
治疗与干预
通过研究DNA损伤修复和突变，可以开 发新的治疗策略和方法。例如，针对某些 DNA修复缺陷的肿瘤，可以通过抑制或 激活特定信号通路来干扰肿瘤细胞的生长 和分裂；针对某些基因突变引起的遗传性 疾病，可以通过基因治疗的方法进行干预 和治疗。
DNA的损伤修复及突变PPT课件
•47
着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。
在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为 XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认 和切除损伤DNA作用的。
XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外 线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。
•19
➢ DNA链断裂 脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。 一条链断裂称单链断裂（single strand broken）； DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken ）。
•20
➢交联（binding） 同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价
烷化剂的种类很多，常见的有甲磺酸乙酯（EMS）、 亚硝基胍（NG）和芥子气等。
•27
EMS能使鸟嘌呤的 N位置上有乙基，成为7一 乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对，故能使G-C转换成 A-T。
烷化剂的另一作用是脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌 呤N位上活化糖苷键引起断裂，使嘌呤从DNA链上 脱掉，产生缺口。复制时，与缺口对应的位点上可 能配上任一碱基，从而引起转换或颠换；而且去嘌 呤后的DNA容易发生断裂，引起缺失或其他突变。
•46
• 管理基因( caretaker genes) : 执行DNA的损伤修复， 维持基因组的完整性。如着色性干皮病的修复基因 XPA→XPF。
• 看门基因( gatekeeper genes) : 控制细胞信号传导， 调控细胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基 因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密 切。
移码突变： 由于插入或缺失突变引起DNA的阅读框（ORF）
发生改变，从而产生不同蛋白质的过程。
着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。
在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为 XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认 和切除损伤DNA作用的。
XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外 线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。
•19
➢ DNA链断裂 脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。 一条链断裂称单链断裂（single strand broken）； DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken ）。
•20
➢交联（binding） 同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价
烷化剂的种类很多，常见的有甲磺酸乙酯（EMS）、 亚硝基胍（NG）和芥子气等。
•27
EMS能使鸟嘌呤的 N位置上有乙基，成为7一 乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对，故能使G-C转换成 A-T。
烷化剂的另一作用是脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌 呤N位上活化糖苷键引起断裂，使嘌呤从DNA链上 脱掉，产生缺口。复制时，与缺口对应的位点上可 能配上任一碱基，从而引起转换或颠换；而且去嘌 呤后的DNA容易发生断裂，引起缺失或其他突变。
•46
• 管理基因( caretaker genes) : 执行DNA的损伤修复， 维持基因组的完整性。如着色性干皮病的修复基因 XPA→XPF。
• 看门基因( gatekeeper genes) : 控制细胞信号传导， 调控细胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基 因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密 切。
移码突变： 由于插入或缺失突变引起DNA的阅读框（ORF）
发生改变，从而产生不同蛋白质的过程。
DNA损伤修复与基因突变的发生
DNA损伤修复与基因突变的发生DNA是构成生命体的基础，是生命的重要组成部分。
但是在生命的过程中，DNA受到了各种外界环境因素的干扰，如放射线、紫外线、化学物质等，这些因素会导致DNA受损和突变。
然而，出现了DNA损伤，如何修复和维护DNA的稳定性成为了一个重要的问题。
本文将从DNA损伤与修复的关系、基因突变的发生机制以及DNA修复和突变应用方面对这一问题进行讨论。
DNA损伤与修复的关系DNA在生物体内为避免损伤的发生，具有详细的修复系统和机制，以保持DNA的完整性和稳定性。
DNA损伤主要分为两类：基因突变和染色体畸变。
前者是DNA的单个碱基或小片段发生突变，如：DNA碱基损伤（如硝基化、脱氨基、酸化等）和DNA单链断裂；后者是染色体片段的变异、插入、缺失等。
多种机制负责DNA修复，包括基础修复、核苷酸切换修复、异源结束修复、同源重组修复以及DNA电子传输修复等多个层面和路径。
每个机制都具有独特的异同，各自适用于不同类型、不同程度的DNA损伤。
基础修复机制又称为直接修复，适用于对DNA双链断裂具有良好修复能力，重要的是它可以修复简单而单一的损伤。
对于单个碱基损伤，真核生物细胞通常通过两个酶进行修复：O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶和构成II的酶。
O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶负责从DNA中将甲基基团转移到基团中，而构成II的酶，则负责恢复鸟嘌呤的结构。
因此，基础修复机制对DNA的双链断裂修复很有帮助。
核苷酸切换修复机制是针对DNA中插入的碱基和缺失的碱基进行修复。
这种机制通过分解未成对碱基，在一个互补核苷酸插入到未成对的位点上，在DNA聚合酶的作用下修复了某一段DNA序列的完整性。
此机制对大量、复杂碱基损伤有良好作用。
异源结束修复机制主要利用两条不同的染色体，通过交换DNA中的部分，来维持信号序列的完整性。
正确地，它主要用于DNA双链断裂、复制错误等比较复杂情况下DNA的修复。
同源重组修复机制则是一种在DNA双链断裂情况下的修复机制，主要通过病变染色体找到另一个同源的染色体，以其作为模板，在染色体的可替代区域引进修复甚至重组事件。
DNA的突变及损伤修复
DNA的重组修复
胸腺嘧啶 二聚体
复制
重组 核酸酶及 重组蛋白
修复复制 DNA聚合酶 DNA连接酶
1.2 突变产生的原因
自发突变（spontaneous mutation)：由于正 常的细胞活动，或细胞与环境的随机相互作 用，这些过程所引起的生物DNA序列的改变。 诱发突变（induced mutation): 特定的化学或 物理因素引起的DNA序列改变。 Note: 所有突变都包含DNA序列的改变；
碱基丢失
糖苷酶
碱基缺陷或错配
结构缺陷
切开 AP核酸内切酶
切开 核酸内切酶
切除
核酸外切酶
切除 核酸外切酶
修复 DNA聚合酶
连接 DNA连接酶
2. 3 DNA直接修复 （direct repair）
生物体内存在多种DNA损伤以后而并 不需要切除碱基或核苷酸的机制，把损 伤的碱基回复到原来状态的一种修复方 式称为DNA的直接修复。
DNA突变 的类型
碱基对的置换 (substitution)
野生型基因
-T-C-G-A-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-T-G-A-C-A-T-G-C-
移码突变 (framesshift mutation)
转换
-T-C-G-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-C-G-A-C-A-T-G-C-
2.2.2 核苷酸切除修复 （nucleotide-excision repair）
当DNA链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致 双链之间无法形成氢键，在一系列酶的作用下， 将DNA分子中受损伤部分切除掉，并以完整的那 一条链为模板，合成出切去的部分，然后使DNA 恢复正常结构的过程。
DNA的损伤和切除修复
第五章 DNA损伤修复和基因突变基因突变
•
•
3 基因突变
• 一个正常的生物体叫作野生型（wild type, WT） • 如果DNA发生改变，就会使生物体的某 些性状有所改变，这种改变了性状的生 物体相对于正常的生物体来说，就成为 突变体（mutant）。
• 所有的组织都有可能随机地与环境反应产生 突变，这种突变叫做自发突变（spontaneous mutagenesis）。 • 自发突变的发生率对每个组织来说都是特征 性的，这种特征是背景水平（background lever）的突变。 • 使用了诱变剂的突变叫诱发突变（induced mutagenesis）。
•
¾2.1.2错配修复系统
• 错配修复(mismatch repair）对DNA复制忠 实性的贡献率达10-2-10-3 ，DNA子链中的错 配几乎完全被修正，这充分反映了母链的 重要性。 • 该系统识别母链的根据来自Dam甲基化酶， 它能使位于5‘GATC序列中腺苷酸的6N位甲基 化。
• 一旦复制叉通过复制起始位点，母链就会 在开始DNA合成前的几秒至几分钟内被甲 基化。 • 只要两条DNA链上碱基配对出现错误，错 配修复系统就会根据“保存母链，修正子 链”的原则，找出错误碱基所在的DNA链， 并在对应于母链甲基化腺苷酸上游鸟苷酸 的5’位置切开子链，再根据错配碱基相对 于DNA切口的方位修复路径，合成新的子 链片段。
次黄嘌呤
Lac I，复制平均错误率10-9 DNA复制中的错误水平10-7—10-11 研究发现有一些基因的突变可以大 大提高整个基因组其它基因的突变率，这些 基因被称为增变基因(mutator genes)。
多个碱基改变造成的突变
转座子插入、重组错误
•
突变如何对表型产生影响
同义突变（synonymous mutation）指没有改变 产物氨基酸序列的密码子变化，与密码子的简 并性有关。 错义突变 （ missense mutation ）指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变。 无义突变（nonsense mutation或null mutation)指 某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变 为蛋白质合成的终止密码子，导致肽链合成过 早终止。
DNA损伤突变和修复
（2）导致碱基脱落
G烷基化后的糖苷键不稳定，易 脱落形成DNA上无碱基位点，复制时 可插入任何核苷酸，使序列改变。
磷酸二酯键上的O易烷基化，形
（3）导致DNA链断裂 成不稳定的磷酸三酯键，糖与磷酸间
发生水解，DNA链断裂。
单功能基烷化剂：甲基甲烷碘酸
双功能基烷化剂：DNA链内、链间、
（4）引起DNA链交联
大肠杆菌中有一种Ada酶，能将烷基不可逆地转 移到自身，从而修复甲基化碱基和甲基化的磷酸二酯 键，同时其自身失活 。
DNA损伤突变和修复
35
二、切除修复(excision repair)是常见的修复方式
基因突变（gene mutation）:
在生物进化过程中，由于生物体内外 环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改 变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。
从分子水平来看，突变主要表现为 DNA分子上碱基的改变。
DNA损伤突变和修复
1 P68
各种体内外因素所导致的DNA组成与结 构的变化称为DNA损伤（DNA damage）
RAD51D, RAD54L, RAD54B, RAD52, DMC1, MRE11A, NBS1, ERCC1, XPF/ERCC4, XRCC2 XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6 XRCC7, XRCC8, BRCA1, BRCA2 ...
DNA损伤突变和修复
DNA双链断裂 V(D)J重组
O
谷胱甘肽结合产物
O
OC3H
O
OC3H
DNA损伤突变和修复
20
二、DNA 损伤的类型
DNA损伤 P69
碱基突变 单点突变、多点突变 转换、颠换
DNA链交联 DNA链断裂
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26
2. 烷化剂引起的DNA损伤（特异性错配）
某些诱变剂不掺入DNA，而通过改变碱基的结构 从而引起特异性错配，如烷化剂（是一类亲电子的化 合物，具有一个或多个活性烷基）。它们的诱变作用 是使DNA中的碱基烷化。
活性烷基不稳定，能转移到其他分子的电子密度较 高的位置上，并置换其中的氢原子，使其成为不稳定 的物质。
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3. 嵌合剂的致突变作用
嵌合染料是另一类重要的DNA修饰剂。包括 吖啶橙（acridine orange）、原黄素（proflavin）、 溴化乙锭（EB）等染料。
18
2. 电辐射引起的DNA损伤
➢ 碱基变化
细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基，使 DNA链上的碱基氧化修饰、形成过氧化物的、导致碱 基环的破坏和脱落等。
➢ 脱氧核糖变化
脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反 应，导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA链断裂。
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➢ DNA链断裂 脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。 一条链断裂称单链断裂（single strand broken）； DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken ）。
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1. 紫外线（UV）引起的DNA损伤
DNA受到大剂量紫外线（260nm）照射时，同 一条链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体；TT, CC, CT之间都可形成二聚体。
复制时，此处产生空 耗过程，DNA不能 复制，细胞不能分裂， 导致凋亡。
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紫外线引起的DNA损伤 －－最易形成胸腺嘧啶二聚体（TT）
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➢交联（binding） 同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价
键结合；DNA与蛋白质之间也以共价键相连；组蛋白、 染色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关 的酶都会与DNA以共价键连接。
胶联是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色 体畸变的分子基础，会影响细胞的功能和DNA复制。21
因此生物才会有变异、有进化。
3
细胞内在的因素和环境中的因素都可能 导致DNA损伤，根据损伤的原因可以分为： • DNA分子自发性损伤 • 物理因素导致的DNA损伤 • 化学因素导致的DNA损伤
4
一、 DNA分子自发性损伤
1. 碱基的异构互变 2. 碱基的脱氨基作用 3. 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失) 4. 活性氧引起的碱基修饰与链断裂
-NH2
-NH
8
9
异构互变造成的复制损伤
10
2. 碱基的脱氨基作用
碱基的环外氨基自发脱落，C变为U，A变为次黄 嘌呤（I ），G变为黄嘌呤（X） 。
复制时，U与A配对、H和X都与C配对会导致子代 DNA序列的错误变化。
11Leabharlann 123. 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失)
自发水解使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落。 哺乳类动物细胞，在30ºC下，20h内DNA链自发脱落嘌呤 约1000个，嘧啶约500个。
辐射引起DNA分子结构的多种变化
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三、化学因素引起的DNA损伤
1. 碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤； 2. 烷化剂对DNA的损伤； 3. 嵌合剂对DNA的损伤。
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1. 碱基类似物对DNA的损伤
某些化学物质和正常的碱基在结构上类似，有 时会替代正常碱基而掺入DNA分子，一旦这些碱基 类似物进人DNA后，由于它们的配对能力不同于正 常碱基，便引起DNA复制过程中其对应位置上插入 不正确碱基。
DNA的损伤修复及突变
DNA损伤：一切使DNA结构和功能发生
改变的DNA变化，都可称为基因的损伤 。
根据受损的部位，DNA损伤可以为两种： 碱基损伤 DNA链的损伤
2
DNA损伤修复的重要性：
• DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维 护DNA分子的完整性对细胞至关紧要；
• 修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在； • DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，
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例如 5-溴尿嘧啶（BU）和 5-溴脱氧尿嘧啶 （BrdU）是T结构类似物。细菌在含BU的培养基中培 养时，部分DNA中的T被BU取代，BU有两种互变异 构体，一种是酮式结构（第6位上有一个酮基），它 可以代替T而掺入DNA，并与A配对；当BU发生互变 异构成为烯醇式（第6位上是一个羟基）后，就容易 和G配对。
13
4. 活性氧引起的碱基修饰与链断裂 细胞呼吸的副产物O2-, H2O2造成DNA损伤，产
生一些碱基修饰物（胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧 啶等），还可引起DNA单链断裂等损伤; 这些损失 的积累可导致老化。
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二、物理因素引起的DNA损伤
1. 紫外线（UV）引起的DNA损伤 2. 电辐射引起的DNA损伤
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1. 碱基的互变异构 DNA每种碱基有几种形式，称互变异构体，
异构体中原子的位置及原子之间的键有所不同。 碱基各自的异构体间可以自发发生变化（烯
醇式与酮基间互变）; A=C T=G
上述配对发生在DNA复制时，会造成子代 DNA序列与亲代DNA不同的错误损伤.
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同型异构体转换 = O -OH
7
同型异构体转换
烷化剂的种类很多，常见的有甲磺酸乙酯（EMS）、 亚硝基胍（NG）和芥子气等。
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EMS能使鸟嘌呤的 N位置上有乙基，成为7一 乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对，故能使G-C转换成 A-T。
烷化剂的另一作用是脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌 呤N位上活化糖苷键引起断裂，使嘌呤从DNA链上 脱掉，产生缺口。复制时，与缺口对应的位点上可 能配上任一碱基，从而引起转换或颠换；而且去嘌 呤后的DNA容易发生断裂，引起缺失或其他突变。
通常以酮式存在，有时也以烯醇式存在。当BU先以 酮式掺入DNA，继而又变成烯醇式时，进一步复制使 DNA中 A- T对变成 G- C对。同样道理也引起 G- C向 A- T的转换，BU可以使细菌的突变率提高近万倍。25
除BU外，还有5-溴脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5氯尿嘧啶及它们的脱氧核苷。
另一种被广泛应用的碱基类似物是2-氨基嘌呤 （2-AP），是一种腺嘌呤A类似物，可和胸腺嘧 啶T配对。可再和胞嘧啶C 配对，产生A-T 、G-C 的转换，或2-AP以和胞嘧啶C 配对形式进入DNA 后再和胸腺嘧啶T 配对后产生G-C、A-T的转换。
2. 烷化剂引起的DNA损伤（特异性错配）
某些诱变剂不掺入DNA，而通过改变碱基的结构 从而引起特异性错配，如烷化剂（是一类亲电子的化 合物，具有一个或多个活性烷基）。它们的诱变作用 是使DNA中的碱基烷化。
活性烷基不稳定，能转移到其他分子的电子密度较 高的位置上，并置换其中的氢原子，使其成为不稳定 的物质。
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3. 嵌合剂的致突变作用
嵌合染料是另一类重要的DNA修饰剂。包括 吖啶橙（acridine orange）、原黄素（proflavin）、 溴化乙锭（EB）等染料。
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2. 电辐射引起的DNA损伤
➢ 碱基变化
细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基，使 DNA链上的碱基氧化修饰、形成过氧化物的、导致碱 基环的破坏和脱落等。
➢ 脱氧核糖变化
脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反 应，导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA链断裂。
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➢ DNA链断裂 脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。 一条链断裂称单链断裂（single strand broken）； DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken ）。
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1. 紫外线（UV）引起的DNA损伤
DNA受到大剂量紫外线（260nm）照射时，同 一条链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体；TT, CC, CT之间都可形成二聚体。
复制时，此处产生空 耗过程，DNA不能 复制，细胞不能分裂， 导致凋亡。
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紫外线引起的DNA损伤 －－最易形成胸腺嘧啶二聚体（TT）
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➢交联（binding） 同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价
键结合；DNA与蛋白质之间也以共价键相连；组蛋白、 染色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关 的酶都会与DNA以共价键连接。
胶联是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色 体畸变的分子基础，会影响细胞的功能和DNA复制。21
因此生物才会有变异、有进化。
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细胞内在的因素和环境中的因素都可能 导致DNA损伤，根据损伤的原因可以分为： • DNA分子自发性损伤 • 物理因素导致的DNA损伤 • 化学因素导致的DNA损伤
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一、 DNA分子自发性损伤
1. 碱基的异构互变 2. 碱基的脱氨基作用 3. 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失) 4. 活性氧引起的碱基修饰与链断裂
-NH2
-NH
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异构互变造成的复制损伤
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2. 碱基的脱氨基作用
碱基的环外氨基自发脱落，C变为U，A变为次黄 嘌呤（I ），G变为黄嘌呤（X） 。
复制时，U与A配对、H和X都与C配对会导致子代 DNA序列的错误变化。
11Leabharlann 123. 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失)
自发水解使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落。 哺乳类动物细胞，在30ºC下，20h内DNA链自发脱落嘌呤 约1000个，嘧啶约500个。
辐射引起DNA分子结构的多种变化
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三、化学因素引起的DNA损伤
1. 碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤； 2. 烷化剂对DNA的损伤； 3. 嵌合剂对DNA的损伤。
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1. 碱基类似物对DNA的损伤
某些化学物质和正常的碱基在结构上类似，有 时会替代正常碱基而掺入DNA分子，一旦这些碱基 类似物进人DNA后，由于它们的配对能力不同于正 常碱基，便引起DNA复制过程中其对应位置上插入 不正确碱基。
DNA的损伤修复及突变
DNA损伤：一切使DNA结构和功能发生
改变的DNA变化，都可称为基因的损伤 。
根据受损的部位，DNA损伤可以为两种： 碱基损伤 DNA链的损伤
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DNA损伤修复的重要性：
• DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维 护DNA分子的完整性对细胞至关紧要；
• 修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在； • DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，
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例如 5-溴尿嘧啶（BU）和 5-溴脱氧尿嘧啶 （BrdU）是T结构类似物。细菌在含BU的培养基中培 养时，部分DNA中的T被BU取代，BU有两种互变异 构体，一种是酮式结构（第6位上有一个酮基），它 可以代替T而掺入DNA，并与A配对；当BU发生互变 异构成为烯醇式（第6位上是一个羟基）后，就容易 和G配对。
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4. 活性氧引起的碱基修饰与链断裂 细胞呼吸的副产物O2-, H2O2造成DNA损伤，产
生一些碱基修饰物（胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧 啶等），还可引起DNA单链断裂等损伤; 这些损失 的积累可导致老化。
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二、物理因素引起的DNA损伤
1. 紫外线（UV）引起的DNA损伤 2. 电辐射引起的DNA损伤
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1. 碱基的互变异构 DNA每种碱基有几种形式，称互变异构体，
异构体中原子的位置及原子之间的键有所不同。 碱基各自的异构体间可以自发发生变化（烯
醇式与酮基间互变）; A=C T=G
上述配对发生在DNA复制时，会造成子代 DNA序列与亲代DNA不同的错误损伤.
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同型异构体转换 = O -OH
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同型异构体转换
烷化剂的种类很多，常见的有甲磺酸乙酯（EMS）、 亚硝基胍（NG）和芥子气等。
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EMS能使鸟嘌呤的 N位置上有乙基，成为7一 乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对，故能使G-C转换成 A-T。
烷化剂的另一作用是脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌 呤N位上活化糖苷键引起断裂，使嘌呤从DNA链上 脱掉，产生缺口。复制时，与缺口对应的位点上可 能配上任一碱基，从而引起转换或颠换；而且去嘌 呤后的DNA容易发生断裂，引起缺失或其他突变。
通常以酮式存在，有时也以烯醇式存在。当BU先以 酮式掺入DNA，继而又变成烯醇式时，进一步复制使 DNA中 A- T对变成 G- C对。同样道理也引起 G- C向 A- T的转换，BU可以使细菌的突变率提高近万倍。25
除BU外，还有5-溴脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5氯尿嘧啶及它们的脱氧核苷。
另一种被广泛应用的碱基类似物是2-氨基嘌呤 （2-AP），是一种腺嘌呤A类似物，可和胸腺嘧 啶T配对。可再和胞嘧啶C 配对，产生A-T 、G-C 的转换，或2-AP以和胞嘧啶C 配对形式进入DNA 后再和胸腺嘧啶T 配对后产生G-C、A-T的转换。