毒理学重点整理

绪论
1、毒理学：是研究所有外源因素（化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价、危险性分析的科学。

毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

2、Paracelsus著名格言：The dose makes the poison.所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。

3、毒理学未来的发展趋势：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。

第二章
1、毒性：是指化学物引起有害作用的固有的能力，是物质一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。

2、毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现。

3、生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其他生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

4、剂量-效应关系或剂量-反应关系：即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

5、剂量-反应关系曲线的基本类型是S形曲线，反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。

6、半数致死剂量或浓度（LD50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度，常用以表示急性毒性的大小，LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强；数值越大，则毒性越低。

第三章
1、机体对外源化学物的处置ADME过程：吸收、分布、代谢、排泄。

2、生物转运：ADME过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。

3、生物转化：代谢是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生了改变，故称之为生物转化。

4、毒物动力学：研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。

5、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）和特殊转运（主动转运、易化扩散、膜动转运）。

6、简单扩散的影响因素：
（1）膜两侧化学物的浓度差；
（2）脂/水分配系数：Ko/w越大越易透过生物膜。

Ko/w过大也不易透过。

只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。

（3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以简单扩散的方式透过生物膜。

体液的pH可以影响弱酸、弱碱的解离度。

7、主动转运的特点：
（1）需有载体（2）对外源化学物的结构具有选择性（3）载体有一定容量
（4）竞争性抑制（5）消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程
8、易化扩散的特点：有载体参加；不消耗能量。

9、吸收的方式：（1）经胃肠道吸收（2）经呼吸道吸收（3）经皮肤吸收（4）其他途径吸收：通过静脉、腹腔、皮下和肌肉注射等途径
10、经胃肠道吸收的特点：是吸收环境化学物的主要途径。

吸收主要部位是小肠，主要方式是简单扩散。

11、影响胃肠道吸收的因素：
1)外源化学物本身的理化性质
2)胃肠液的PH值:弱酸性、脂溶性（胃及十二指肠）；弱碱性(小肠)
3)胃肠道内容物的种类和数量、排空时间、蠕动状态
4)消化道中的酶类和菌丛，可改变某些化学物毒性
12、首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后再进入体循环，这种现象称为首过消除。

13、经呼吸道吸收的特点：吸收快，吸收部位主要在肺，吸收物质主要是气态物质和气溶胶，吸收的主要方式是简单扩散。

吸收的外来化合物直接进入血液循环而分布全身。

14、气态毒物经肺吸收的影响因素：
（1）分子量和溶解度：水溶性物质分子量越大的化学物吸收的越慢。

脂溶性物质吸收速度取决于脂/水分配系数，Ko/w越大，越易吸收。

（2）气态毒物的浓度
（3）气态毒物在血液中的溶解度：血气分配系数Kb/g越大，溶解度越高，越容易吸收。

（4）肺通气量和血流量：通气/血流比值。

Kb/g大，通气限制； Kb/g小，血流限制。

15、在初期影响分布的主要因素是组织器官的血流量，之后则取决于外源化学物与不同组织的亲和力。

（关键影响因素）
影响分布的主要因素：化学物与血浆蛋白结合、化学物与其他组织成分结合、化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积、体内各种屏障的影响
16、蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。

17、贮存库：进入血液的化学毒物在某些器官组织中蓄积浓度较高，但未对该组织器官显示明显的毒作物，称为贮存库。

18、最重要的排泄途径是经肾脏随尿液排泄，其次是随粪便排泄，经肺排出的主要是气态物质。

19、肝肠循环的生理学意义：减慢排泄速度，延长生物半减期，延长毒作用时间。

20、Ⅰ相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

21、细胞色素P450酶系的3种主要成分：血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶）、磷脂
22、Ⅱ相反应：即结合作用，是外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。

（指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。

）
23、影响生物转化的因素：包括遗传因素和环境因素，遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄及代谢酶的多态性；环境因素主要表现为代谢酶的诱导和抑制；其他影响因素还有营养状态、疾病等。

24、表观分布容积（Vd）：指化合物在体内达到动态平衡时体内毒物的总量与血中毒物浓度的比值，是表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。

Vd的数值越大，表示毒物在体内分布的范围越广。

当Vd分别为0.05L/kg、0.20.05L/kg和0.60.05L/kg时，表示毒物主要分布在血浆、细胞外液或全身分布。

如果Vd过大，常提示毒物在体内有大量蓄积。

25、消除速率常数(Ke):表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例。

单位为h-1。

Ke越大，外源化学物从机体消除的速度越快。

第四章
1、终毒物：是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

2、增毒：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。

3、终毒物的分类：（原毒物）、亲电子剂、自由基、亲核物、活性氧化还原反应物
第五章（把课件PPT仔细看一遍）
1、毒性作用的影响因素：①化学物因素②机体因素③外源化学物与机体所处的环境条件
④化学物的联合作用
2、化合物联合作用的类型：（1）非交互作用：相加作用、独立作用（2）协同作用、加强作用、拮抗作用
第六章（书本、课件）
第七章
1、遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。

2、致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称遗传毒物（genotoxic agent）或诱变剂。

3、致突变性（mutagenicity）：引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。

4、外源性化学物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变
5、染色体结构异常的类型：缺失、重复、倒位、易位
6、诱导基因突变和染色体畸变的主要靶分子为DNA，而诱导非整倍体和多倍体的靶部位常是有丝分裂和减数分裂的成分，如纺锤丝。

7、突变的后果：体细胞突变的影响仅能在直接接触该物质的个体身体上表现出来，不可能遗传到下一代（肿瘤）。

生殖细胞突变的影响有可能遗传到下一代（遗传性疾病）。

（1）生殖细胞突变的后果：
①致死性突变：显性致死：精子不能受精，或早期胚胎死亡；隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡效应，杂合子则不出现死亡。

②非致死性突变（可遗传的改变）：先天畸形等遗传性疾病、遗传易感性改变
致死性突变将导致死胎，它影响后代的数量而非质量。

非致死性突变主要影响后代的质量。

（2）体细胞突变的后果：肿瘤、衰老、动脉粥样硬化和畸形等，最受关注的是肿瘤。

8、遗传学终点（genetic endpoint）：致突变实验的观察终点，包括基因突变、染色体畸变、染色体组畸变和DNA原始损伤。

9、细菌回复突变试（Ames试验）：利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。

鼠伤寒沙门菌突变实验是应用最广泛的检测基因突变的方法。

采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株作为指示微生物，在无组氨酸的选择性培养基上发生突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。

第八章
1、化学致癌过程：引发、促长、进展
2、DNA加合物（DNA adduct）：化学物进入体内，经代谢活化形成带电荷或亲电子的高反应性物质，具致癌活性，与DNA碱基结合，形成DNA加合物，是DNA损伤的主要形式。

3、非突变致癌机制：又称表观遗传致癌机制，指化学致癌物无致突变作用，而是影响基因的表达调控，导致基因非正常开放或关闭，由此引起的癌症发生。

4、化学致癌物的分类：根据对人类和动物致癌作用分类，组1：对人是致癌物；组2：对人类很可能或可能是致癌物；组3：现有证据不能对人类致癌性进行分类；组4：对人类可能是非致癌物。

5、遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：指进入细胞后与DNA发生共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

6、表观遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogen）：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。

7、促长剂：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。

常见的促癌物有佛波酯（TPA）、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃等。

8、恶变的细胞表现：
①细胞偏大，且大小不等
②核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大；
③核仁核胞浆因RNA增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；
④多见核分裂现象；
⑤正常的接触抑制消失，它的克隆是多层细胞且排列紊乱；
⑥生长表型改变。

9、促癌剂检测方法：选择适宜的引发剂，引发后1-2周内用受试物染毒，比较受试物处理后动物与仅用引发剂处理动物间肿瘤生成情况。

10、
第九章
1、畸形（malformation）：发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，分为严重畸形和轻微畸形。

2、发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

2、发育毒性的主要表现：（1）发育生物体死亡；（2）生长改变：当胎儿生长发育指标低于正常对照值的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓；（3）结构异常；（4）功能缺陷
3、致畸物的敏感性：
（1）着床前期：早期不易感期，此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补。

较少发生特异的致畸效应，最多出现发育迟缓；若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。

（2）器官形成期：胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。

（3）胎儿期：接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。

（4）围生期和出生后的发育期：一生中对致癌物最敏感的时期。

第十章
1、毒理基因组学的技术平台包括：
（1）基因组学与转录组学技术平台：差异显示反转录PCR技术、基因表达序列分析、微阵列分析、RNA干涉技术、单核苷酸多态性检测；
（2）蛋白质组学技术平台：双向凝胶电泳、生物质谱技术；
（3）代谢组学技术平台：磁共振、色谱-质谱联用技术
（4）生物信息学：生物学数据库、生物信息学分析方法、应用软件
2、单核苷酸多态性(SNPs)：是指染色体基因组水平上单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性,在人群中发生率大于1%。

3、毒理基因组学研究内容及其应用：
（1）毒作用机制研究
（2）化学物毒性预测
（3）比较毒理学研究
（4）混合物联合毒作用研究
（5）危险度评定
（6）表型锚定
（7）信息整合
第十一章
1、毒理学安全性试验的4个阶段：
（1）第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验；
（2）第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验；
（3）第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验；
（4）第四阶段试验：包括慢性毒性试验和致癌试验。

2、危险度评定的4个步骤：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。