毒理学基础整理(第五章)

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PPT课件-毒理学基础第五章毒作用影响因素

（1）具有挥发性的液态化学物其毒性大小与挥发的强度密切相关；（2）化学物使用中的稳定性可影响其毒性。
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用，甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染毒的持续时间。
第三节暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响

毒理学实验基础

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毒理学实验的原则与局限性
第二，在毒理学试验中，为了寻求毒作用的靶器官，并能在相对少量的动物上就能得到剂量-反应或剂量-效应关系，往往选用较大的染毒剂量，这一剂量通常要比人实际接触的剂量大得多。有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致，如大剂量下出现的反应有可能是由于化学物在体内超过了机体的代谢能力，这就存在高剂量向低剂量外推的不确定性。
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毒理学实验的原则与局限性
第三，成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。
3．确定毒作用的靶器官
确定受试物有害作用的靶器官，是毒理学研究的重要目的，以阐明受试物毒作用的特点，并为进一步的机制研究和毒性防治提供线索。
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毒理学毒性评价试验的基本目的
4．确定损害的可逆性
一旦确认有害作用存在，就应研究停止接触后该损害是否可逆和消失，器官功能是否能恢复，还是像化学致癌作用那样停止接触后损害继续发展？毒性的可逆性关系到对人的危害评价，如果受损的器官组织能够修复并恢复正常功能，则可能接受较高危险性的接触水平。
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实验动物的选择与管理及受试物样品的准备
实际上没有一种实验动物完全符合上述物种选择的原则，目前常规选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮齿类，另一种是非啮齿类。常用实验动物的生物学和生理学参数详见表1。系统毒性研究最常用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是犬。豚鼠常用于皮肤刺激试验和致敏试验，兔常用于皮肤刺激试验和眼刺激试验。遗传毒理学试验多用小鼠，致癌试验常用大鼠和小鼠，致畸试验常用大鼠、小鼠和兔。迟发性神经毒性试验常用母鸡。

毒理学基础

毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。

卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。

2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。

3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。

其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。

4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。

5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。

6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。

7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。

8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。

9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。

10、近代毒理学之父Orfila。

11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。

12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。

13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。

毒理学基础复习资料(终极总结版)★

ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。

毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。

三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。

脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。

0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。

0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。

02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。

现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。

毒理学基础第五章影响毒物作用的因素

Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects

机体接触化学毒物的条件 ⑴途径静脉注射＞呼吸＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮涂抹 ⑵溶剂，助溶剂 ⑶投予体积、稀释度 ⑷交叉接触

intravenous injection Inhalation intraperitoneal injection intramuscular injection hypodermic injection endermic injection Oral Per cutem (skin smear) Solvent solution adjuvant Volume of toxic solution Dilution Cross exposure
Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects

相加作用见于结构相似或同系衍生物，如其作用靶子相同，则毒性表现为各单个毒物效应的总和。协同作用表现为各个毒物的综合效应大于各单个毒物效应的总和，即毒性增强作用。
Additive effect It occurs when the combined effect of two toxicants is equal to the sum of the effects of each agent given alone. Synergistic effect It occures when the combined effects of two toxicants are much greater than the sum of the effects of each given alone

毒理学基础各章节知识点

毒理学基础各章节知识点毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。

（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)从整体实验到替代实验，又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。

第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。

相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性病理变化甚至危及生命的化学物质。

毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。

毒理学基础_名解、大体部分重点总结

毒理学重点总结第一二章基本概念1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。

2. 毒物（poison）：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。

3．毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。

4.中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

5.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质6.影响外源性化学物毒性的因素：a化学因素；b机体因素c环境因素7．选择毒性存在的原因：1）物种和细胞学的差异2）不同生物或组织器官对外源化学物或其代谢物蓄积能力不同3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异4)不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异5）不同组织器官对化学物质的亲和力的差异7.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。

可分为接触标志效应标志易感性标志1）接触生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

2）效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化生理行为和其他改变的指标，包括反应早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

3）易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标8.效应和反应：在毒理学研究中根据所测定的有害作用的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类。

毒理学基础课件

Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物动物实验
第六章外源化学物的一般毒性作用
概述急性毒性作用局部毒性作用短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章发育毒性与致畸作用 • 第十章毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse

毒理学基础整理(第五章)

第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

2.化学结构与毒性大小的一般规律。

化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。

（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷> 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

毒理学基础

第一章绪论一、机制毒理学1.证明与人类直接相关的试验动物中所观看到的损害作用。

例如：有机磷杀虫剂OPI 一般作用机制〔抑制乙酰胆碱酯酶活性〕和OPI 在不同动物物种体内的生物转化差异的了解，推想OPI 对啮齿动物和昆虫的相对毒作用。

2.验证可能与人类无关的发生于试验动物中的有害效应。

例如：人造甜味剂糖精可致大鼠膀胱癌但正常饮食中的糖精摄取率并不引起人类膀胱癌。

3.设计和生产较为安全的化学物以合理治疗化学中毒和临床疾病。

例如：沙丽度胺在怀孕的关键时期服用可致诞生缺陷，但可被用于治疗某些传染病〔麻风、AIDS〕、很多炎症性疾病以及某些癌症。

4.进一步加深对根底生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。

例如：河豚毒素、DDT—神经轴突膜离子梯度的调整；有机氟乙醇和酸---糖和脂类的根底代谢；6-巯基嘌呤---治疗白血病，但假设无解毒力量可致中毒。

其次章毒理学根本概念一、毒性和毒效应1.毒性toxicity 是指化学物引起有害作用的固有力量2.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体安康有害作用的表现，转变调价就可能影响毒性。

3.中毒poisoning：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性转变后消灭的疾病状态。

4.毒物toxic substance，poison，toxicant：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的损害作用的物质为毒物，而对其他毒性则依据证据的充分性来确定为人或动物的致癌物、致畸物、致突变物及特定靶器官毒物。

二、毒作用分类1.速发性或迟发性作用；2.局部或全身作用；3.可逆或不行逆作用；4.超敏反响；5.特异质反响三、选择性毒性、靶器官和高危人群靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。

四、生物学标志1.定义：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为：暴露标志，效应标志和易感性标志。

毒理学基础期末复习总结学习资料

毒理学基础期末复习总结学习资料第一章绪论一. 现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

二. 研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

第二章毒理学基本概念1. 外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2. 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。

3. 毒效应：是指化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用，改变条件就可能影响毒效应。

4. 毒物：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。

5. 损害作用（adverse effect）：是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者降低生物体对外界环境应激的反应能力。

有害作用也称为健康效应。

6. 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

7. 适应：是生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。

8. 耐受：是早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。

9. 抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。

10. 暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量，在实验情况下，动物暴露剂量被称为给予剂量。

（暴露剂量又可分为潜在剂量和应用剂量）潜在剂量：是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。

应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

内剂量：为经吸收到机体血流的外源化学物的量。

靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联系。

也称为到达剂量。

生物有效剂量:在发生有害作用的细胞或部位的量，是到达剂量的一部分。

暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限及暴露频率。

医学毒理学基础学习资料

3 解毒失败的原因
解毒能力耗竭解毒酶失活某些结合反应可被逆转解毒过程有时产生潜在有害副产物
第二节靶分子的反应
▪ 反应的类型
非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶促反应
▪ 毒物对靶分子的影响
靶分子的功能失调靶分子的结构破坏
第三节细胞调节功能障碍
▪ 毒物引起细胞调节功能障碍（一）基因表达调节异常
第五节血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
第十三章免疫毒理学
第一节免疫生物学基础概述
▪ 免疫系统的组成及其功能 ▪ 免疫应答过程及其病理反应
第二节免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫抑制 ▪ 超敏反应 ▪ 自身免疫
第三节免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
第一部分毒理学原理第一章绪论第一节毒理学概述
一、描述毒理学二、机制毒理学三、管理毒理学四、毒理学科学与艺术
第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念：毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应
▪ 心脏毒性的毒作用机制 ▪ 血管毒性的毒作用机制
第四节心血管毒性的检测与评价
▪ 心血管毒理学研究方法 ▪ 心血管毒理学实验方法 ▪ 形态学和功能学检测与评价
第二十章皮肤毒理学
第一节概述 ▪ 皮肤作为毒物靶器官 ▪ 皮肤的组织结构和功能
第二节皮肤毒作用类型和机制
▪ 接触性皮炎 ▪ 光毒理学 ▪ 痤疮 ▪ 色素异常 ▪ 肉芽肿 ▪ 荨麻疹 ▪ 中毒性表皮溶解坏死 ▪ 皮肤肿瘤

《毒理学基础》课程教学大纲-临床

《毒理学基础》课程教学大纲课程名称：毒理学基础授课专业：七年制、五年制临床医学专业学时与学分：总学时为30（理论课24学时，实验课6学时），1.5学分一、课程性质和目的《毒理学基础》是以五年制临床医学和七年制临床医学本科生为培养对象。

毒理学基础教学分课堂讲授和实验课两部分。

理论部分对学生有三种要求，即：掌握的内容、熟悉的内容和了解的内容。

理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。

对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。

注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。

二、理论课教学内容及基本要求第一章绪论【目的要求】掌握毒理学的定义及基本概念，研究领域和方法以及其在临床医学中的应用；熟悉其在法医、放射医学、药学的应用；了解其在预防医学中的应用。

【教学内容】一、掌握：毒理学定义、研究领域和研究方法；在临床医学中的应用；毒理学基本概念（毒物、毒性、毒效应）、生物学标志、选择毒性、毒性参数和安全限值二、熟悉：毒理学在法医、放射医学、药学中的应用三、了解：毒理学在预防医学中的应用、剂量-反应关系、时间-反应关系【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第二章外源化学物在体内的生物转运与转运【目的要求】掌握毒物动力学的概念和主要参数，生物转化反应形式；熟悉外源化学物在体内的蓄积作用以及影响其代谢的因素【教学内容】一、掌握：影响化学物的吸收及其影响因素；毒物动力学的概念、主要参数：消除半减期、曲线下面积、表观分布容积、消除速率常数、清除率、生物利用度、吸收速率常数、峰浓度、峰时间；I相反应：微粒体混合功能氧化酶；II相反应：葡萄糖醛酸基结合反应。

二、熟悉：外源化学物的分布及其影响因素；生物转化及其反应类型（Ⅰ相反应、Ⅱ相反应）；代谢灭活与代谢活化；代谢的影响因素三、了解：外源化学物的吸收、分布、排泄过程；影响排泄的因素【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第三章外源化学物毒作用影响因素及机制【目的要求】重点掌握化学毒物对机体毒性作用的主要影响因素，了解外来化合物对机体的毒作用机制，为认识毒性作用本质、评价特定化学毒物的潜在危害以及毒理学试验设计奠定理论基础。

外源化学物毒性作用的影响因素

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（四）比重：
• 在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
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（五）电离度和荷电性：
• 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。
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二、理化性质 ◇溶解性 ◇挥发性 ◇电离度
◇大小 ◇比重 ◇和荷电性
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（一）溶解性： • 化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，
易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。 • 化学物的脂／水分配系数小，即水溶性高。含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体外。化学物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜 (As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。
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三、不纯物和化学物的稳定性 • 评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行毒
理学实验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。 • 不纯物可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化
学物的毒性高，可影响对受检化学物毒性的正确评价。例如早期对除草剂2,4,5-T进行研究时，由于样本中含有相当量（30mg／kg)的剧毒物质二嗯英(TCDD)，其急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的万分之一；其致胚胎毒性的剂量相当于2, 4,5-T经口LD50(雌大鼠)的400万分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性结果都是TCDD的。 • 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。

药物毒理学第五章

✓ 坏死模式：
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区）多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
（二）脂肪肝（fatty liver） ➢ 概念
脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 ➢ 特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死
➢ 分类大泡脂肪变性：如乙醇等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等
物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
✓ 半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。
三、肝损伤评价
（一）肝毒性综合征如阿司匹林（瑞夷综合征）
（二）形态评价肝组织切片
（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因
对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）
细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。
图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应（图5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药
（五）肝硬化
➢ 概念:
慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。
➢ 有害因素：
长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）
（六）肿瘤 ➢ 有害因素：

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