中国肝癌的治疗现状

目录
中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望
早期肝癌的根治性治疗方法
BCLC分期系统及治疗策略（2010）
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
存率明显提高，但90年代至今，尽管
80
诊断、治疗、手术技术等均有改善，但 患者的生存率却未有明显进步
60
1998-2008
40
1988-1997
1978-1987
20
1968-1977
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间（月）
复旦大学中山医院数据
现有根治治疗具有局限性
索拉非尼可抑制残余“种子”（抑制肿瘤细胞生长）和“土壤” （抑制肿瘤血管生成）
根治治疗联合索拉非尼的临床试验正 在进行中
索拉非尼术后辅助治疗（STORM)
——令人期待的结果
索拉非尼用于切除术、 RFA、 PEI后辅助治疗的全 球前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验
既往治疗 切除术 RFA PEI
索
拉
非
尼
抑制血管生成
VEGF
PDGF
34. Li Liu, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-58 .
局部根治治疗联合索拉非尼的理论基础
切除术、肝移植、射频消融术等局部根治治疗可去除局部可见肿瘤 但仍旧存在“残余种子”，且不能改变肿瘤赖以生存的微环境--“土
壤”
BCLC 分期系统及治疗策略（2010）
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
中期 (B)
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
中期 (B)
多结节，
PST 0
1个 HCC
3 个结节 ≤3cm
门脉压力/胆红素 升高
相关疾病
正常
无
有
晚期 (C)
门脉侵犯，
N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
手术切除
肝移植
根治疗法
消融术
TACE
索拉非尼
姑息疗法
对症治疗
根治性切除术为早期肝癌患者带来显著获益
根治性治疗是否一劳永逸、 高枕无忧？
复发转移仍是肝癌根治术的主要问题
纳入246例 根治治疗后患者，术后定期门诊随访，平均随访37个月。 152例（61%）发生转移，（其中肝内转移126例（51%），肝外转 移26例（10%），94例在随访期内未发生转移。
未转移 （39%）
肝外转移 （39%）
肝内转移（51%）
(20.83%) ， D 期 患 者 中 5.26%接受靶向治疗（3例）
0.00%
局部 消融
20.83%
系统药 物治疗
中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异
AB C
中国 现状 调查
主要治 疗方式
次要治 疗方式
手术 手术 介入 介入
介入 手术
D
介入
系统药物/ 手术
• 无论在哪一 期，手术均 是重要的治 疗方式
介入
6.26%
局部 消融
4.11%
系统药 物治疗
C期:半数患者选择介入治疗
C期患者接受的治疗方法分布图（ N=1161 占全部人群53.9%）
100%
75%
50% 33.61%
25%
0%
手术
52.29%
介入
C期治疗中，介入治疗最 为 常 见 (52.29%) ， 手 术 治 疗 占 第 二 位 (33.61%) ， 1.21%接受靶向治疗（14 例）
根治切除术后3年/5年生存率
根治性切除术后，早期肝癌患 者5年生存率显著延长。
右图为1997-2006年间行肝癌 根治性切除术肝癌患者的5年 生存率，可以看出，根治性切 除术给患者带来显著获益。
2 G. Morris-Stiff,et al.Surgical Oncology. 2009;18:298-321.
• 对晚期患者 缺少完善的 系统治疗
BCLC推荐 （AASLD指
南）
手术 肝移植 消融术
TACE
索拉非尼
对症治疗
中国肝癌治疗现状小结
HCC 治疗 现状
规范治疗 应用不足
综合治疗 方兴未艾
进一步推广 规范治疗的理念
亟待发展基于 提高生存率的 综合治疗策略
中国肝癌治疗路在何方？
遵循指南 个体化
单一治疗 多种方法联合
2.70%
局部 消融
10.92%
系统药 物治疗
D期:仍以介入治疗为主, 手术及药物各占1/5
D期患者接受的治疗方法分布图（ N=57 占全部人群2.6%）
100%
75%
50% 25% 20.83%
0%
手术
58.33%
介入
D期治疗中，介入治疗最 为 常 见 (58.33%) ， 手 术 和 系统药物治疗次之
肝移植后应用索拉非尼预防肝癌复发
——试验设计
肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月
纳入标准: 不符合米兰标
准（已确认） 肿瘤分化较差 有微血管侵犯
随机分4组： 索拉非尼 200mg qd 200mg bid 400mg qd 400mg bid
检测指标 循环内皮细胞 VEGF VEGF R2 IL-6
纳入标准 Child–Pugh 5–7分 中高危复发风险
随机化 1:1 n=1,100 分层
• 既往治疗 • 地理区域
索拉非尼 400mg bid.
安慰剂
主要终点 • 无复发生存
次要终点 • 至复发时间 • OS • 生物标记物 • 其他
http://clinicaltrials.gov. NCT00692770
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
RCT研究
作 者 (年)
病例数
Βιβλιοθήκη Baidu
3年复发率
P值
(TACE vs.对照)
Kohno et al， 1996
48 vs. 40
63% vs. 68%
ns
Lai et al，1998
30 vs. 36
82% vs. 52%
ns
随机效应模型（Der Simonian和Laird法）
29. P. Mathurin, et al. Aliment Phamacol Ther 2003;17:1247-61. 16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-37.
近年来，美国临床学会（ASCO）正大力在全球推广这一概念和方法， 希望藉此能进一步提高肿瘤治疗效果
手术后联合TACE治疗
肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确
– 国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度 – 数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反
根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs)
仅是针对局部病灶
– 针对局部的治疗不能解决全部的问题
仅是针对影像学可见病灶
– 现有检查方法有待进一步提高15 – 60-70%的复发病例是由于手术时已经存在的微小转移灶所致16
肝癌多中心起源
– 肝癌复发的主要原因之一
15 Alejandro Forner,et al.Hepotology.2008;47(1):97-104. 16 Josep M.Llovet, et al.Journal of Hepatology.2008,48:20-37.
中国肝癌治疗现状
目录
中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望
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中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望
中国是肝癌发病重灾区
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
占全球病人的55%
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
介入
11.61%
局部 消融
2.68%
系统药 物治疗
B期:近2/3患者仍接受手术治疗
B期患者接受的治疗方法分布图（N=585 占全部人群27.1%）
100%
75% 63.32% 50%
25%
0%
手术
B期治疗中，手术最为常 见(62.32%)，其次是介入 和消融，1.03%接受靶向 治疗（6例）
26.69%
中国肝癌治疗现状回顾
中国肝癌治疗现状调查 发起机构：中国抗癌协会 调查范围：中国32家大型专科或综合医院 调查时间：2008-8-1～2009-8-1 问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249份问卷 有效问卷：2201份（问卷有效率97.86%）
调查结果：八成肝癌患者为中晚期
多结节，
PST 0
晚期 (C)
门脉侵犯，
N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
1个 HCC
门脉压力/ 胆红素
升高
正常
3 个结节 ≤3cm
相关疾病
无
有
手术切除
肝移植
消融术
根治疗法
5年生存率：50%-70%
TACE
索拉非尼
姑息疗法
3年生存率：10%-40%
对症治疗 生存期<3个月
8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. 9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616
12 Ronnie Tung-Ping Poon,et al. CANCER. 2000;89(3):500-7.
126例肝内转移患者随时间变化情况
为何根治治疗后仍存在复发转移？ 根治治疗是绝对意义上的根治吗？
但自90年代，术后生存率未再有明显提高
术后累积生存率（%）
100
60年代至90年代，肝癌手术治疗后生
• 微小病灶 循环肿瘤细胞
血管生成 VEGF PDGF
33 Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer.2003; 3:453-8.
索拉非尼的双重抗肿瘤作用
抑制肿瘤细胞增殖 （抑制种子生长）
抑制肿瘤血管生成 （使土壤贫瘠）
残余肿瘤细胞 •微小病灶 循环肿瘤细胞
按照BCLC分期，肝癌患者分布情况
D期
2.6
A期
15.3
C期
53.9
27.1 B期
A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术
A期患者接受的治疗方法分布图（ N=352 占全部人群15.3%）
100%
75% 57.14%
50%
25%
0%
手术
A期治疗中，手术最为常见 (57.14%)，其次是介入和消融
28.28%
索拉非尼开辟肝癌治疗的新篇章 局部治疗联合索拉非尼带来希望
索拉非尼联合局部治疗的理论基础
“种子——土壤”理论
肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤 种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤 局部治疗仅能处理局部问题，却无法针对残余的“种子” 和“土壤”发挥作用
种子
＋
土壤
残余肿瘤细胞
根治治疗不能完全处理全部病灶
根治治疗可以解决的问题
– 去除局部可见病灶 – 肝脏基础病变（肝脏移植）
根治治疗不能解决的问题
– 循环肿瘤细胞播散 – 微小转移灶 – 未能发现的肝内微小病灶 – 早期门静脉浸润
多学科综合治疗应运而生
随着人们对肿瘤疾病的进一步认识，肿瘤的治疗经历了从单一治疗到 由手术治疗引领的放疗、化疗、免疫、靶向等各种方法的综合治疗。
2010 ASCO Annual Meeting
START：亚洲II期临床研究
索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放 性II期临床研究
WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病17。
17.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 35–39. 18.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 19. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 20.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.
肝癌是一种全身性疾病
2009年 2006年 1996年 1931年
汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌 症患者的全身干预20 。
Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病， 并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑 制剂在治疗癌症中的作用 19。
Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即 已存在循环肿瘤细胞（CTC）18。