从基因多态性到脂肪酸代谢文稿演示

瘦素与T2DM和肥胖的关系
%Body Fat Sex FINS Waist
多元逐步回归分析
Beta
B
SEB
0.256
0.378
0.161
0.607
12.017
2.038
0.151 0.215
0.203 0.269
0.065 0.095
p值 0.021 <0.0001 0.002 0.005
体脂含量越高，腰围越大，胰岛素水平越高， 瘦素水平越高。
β3-AR和瘦素等脂肪因子
脂肪酸代谢调控的关键酶
研究思路
临床研究
在人群水平上，探讨 ß3-AR基因型及脂肪 因子水平在汉族人群 肥胖、糖尿病及血管 并发症中的作用与影 响因素并进行干预研 究
动物研究 在动物模型水平，探 讨重组瘦素对糖尿病 大鼠的糖脂代谢及胰 岛素抵抗的影响
组织及细胞研究
利用人体脂肪组织及 脂质沉积的细胞模型， 对异常脂质沉积的机 制及干预进行探讨
组别
例数
基因型(%)
等位基因频率(%)
Trp64/Trp64 Trp64/Arg64 Trp64/Arg64
Trp64 Arg64
Normal 组 54 37（0.685） 17（0.315） 0
84.3 15.7
DM组
180 123（0.683） 53（0.295） 4（0.022） 83.1 16.9
从基因多态性到脂肪酸代谢文稿演示
患病率 （%）
中国肥胖患病率
——2002年全国居民营养与健康状况调查
WHO标准
武阳丰等；中华预防医学杂志2005年9 月第39卷第5 期
中国人肥胖及糖尿病特点
苹果型
腹型肥胖为主
相同BMI,内脏脂肪含量更多
易并发2型糖尿病及心脑血管病
目前糖尿病肥胖研究领域两大重要靶点
何
细胞内脂质沉积与肥胖
异位脂质沉积在糖尿病肥胖的发生发展中起关键作用
高游离脂肪酸作为脂肪代谢的枢纽是其中的始动因素，然而当游离脂 肪酸浓度过高时，过量的游离脂肪酸导致脂肪酸代谢紊乱，异位脂质 沉积发生。
游离脂肪酸代谢与细胞内脂质沉积
过量游离脂肪酸
细胞膜
甘油二酯 DG AT
游离脂肪酸摄取
FAB
83.9 16.1
DMN：糖尿病无血管并发症；DN：糖尿病肾病；DR：糖尿病视网膜病变；DPN：糖尿病神经病 变 ▲ DN组与Normal组比较， ▲ DN组与DMN组比较，P<0.05
β3-AR基因Arg64变异携带者更易发生糖尿病肾病
小结一
u β3-AR基因多态性与肥胖、尤其是腹型肥胖以及 胰岛素抵抗相关，可能促进肥胖和2型糖尿病的发 生和发展
ß3-AR基因多态性 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
PCR—RFLP法 检测基因型，分析
等位基因频率
ELISA法检测 脂肪因子水平
统计分析ß3-AR基因型与肥胖，糖尿病 及血管并发症的关系，并探讨临床相关
血清瘦素水平与DM血管并发症的关系
25
血 20
清 瘦
15
素 10
5
0
* **
肥胖组 非肥胖组
血管并发症（+） 血管并发症（-）
2型糖尿病患者有血管并发症者血清瘦素水平 显著高于无血管并发症组者
饮食运动干预对胰岛素瘦素抵抗的影响
N=216例
单纯性肥胖患者饮食控制加适当运动可有效降 低体重和腰围，改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗
u β3肾上腺素能受体是潜在的抗肥胖症和抗糖尿病 的理想靶点。
问题二
瘦素 与糖尿病肥胖的关系如何
瘦素
近10余年最重要的脂肪因子之一
瘦素
骨骼肌: 葡萄糖摄取
脂肪： 脂解作用
抑制食欲
增加能量消耗
影响脂肪合成
脂肪和体重调节
Β细胞: 胰岛素分泌
调节摄食
肝脏: 肝糖输出
胃: 调节胃排空
瘦素 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用及干预研究
问题一
β3肾上腺素能受体 在糖尿病肥胖中的作用如何
β3肾上腺素能受体（β3-AR）
Β3肾上腺素能受体是肾上腺素能受体家族中的一员
主要分布于脂肪组织, 在机体能量和脂肪恒定调控中起重要作用
Β3-AR
棕色脂肪 非颤栗产热作用
Β3肾上腺素能受体活性的降低
白色脂肪 促进脂肪分解
糖尿病肥胖的发生
ß3-AR基因突变是否与糖尿病肥胖的发生相关
影响因素
β3-AR基因分布特征
0.20 0.18 等 0.16 位 0.14 频 0.12 率 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00
美国
芬兰
中国
汉族人群β3-AR基因Arg64多态等位频率明显高于白种 人
β3-AR与T2DM和肥胖关系
2型糖尿病β3-AR基因Arg64变异携带者 胰岛素抵抗状态更明显，体重指数更大，特别是腹型肥胖明显
项目 WHR BMI(kg/m2) HOMA-IR
Trp/Trp 0.87±0.02 24.14±2.07 1.42±0.26
Trp/Arg 0.90±0.03 25.89±2.27 1.61±0.23
肥胖患者β3-AR基因Arg64等位基因频率较体重正常者明显升高 21.54 VS 11.26
β3-AR与血管并发症的关系
DMN组 50 39（0.780） 10（0.200） 1（0.020） 88.0 12.0
ห้องสมุดไป่ตู้
DN组
52 26（0.500） 24（0.462） 2（0.038） 73.1 26.9 ▲ ▲
DR组
47 37（0.787） 9（0.192） 1（0.021） 88.3 11.7
DPN组
31 21（0.677） 10（0.323） 0
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
饮食运动干预
大鼠糖尿病模型
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
ELISA法检测 血清瘦素水平
统计分析血清瘦素水 平与肥胖，糖尿病及血管并发症的 关系，并探讨临床相关影响因素
给予重组瘦素
血糖血脂等代谢 指标，胰岛素等激
素水平
重组瘦素治疗对糖尿病大鼠的影响
瘦素可影响STZ大鼠的血糖, 摄食，体重及胰岛素敏感性
小结二
Ø 瘦素抵抗参与肥胖,2型糖尿病及其并 发症的发生和发展，与胰岛素抵抗相 互关联
Ø 改善瘦素抵抗必将为肥胖症和糖尿病 的治疗提供新的手段和新思路,具有广 阔的前景。
问题三
脂质沉积的分子机制如何 游离脂肪酸代谢在其中作用如
P4
酰基辅酶A
FA
甘油三酯合成
FABP4： 脂肪酸结合蛋白4 DGAT： 二酯酰甘油酰基转移酶 CPT1： 肉毒碱棕榈酰转移酶