单核苷酸多态性研究进展

• 单核苷酸多态性 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指在基因组 ， 主要是指在基因组 水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 水平上由单个核苷酸的变异所引起的 序列多态性。 序列多态性。它是人类可遗传的变异中最 常见的一种。占所有已知多态性的90%以 常见的一种。占所有已知多态性的 以 上。
SNP适于快速、规模化筛查 适于快速、 适于快速
• 组成 组成DNA的碱基虽然有 种，但SNP一般只有两 的碱基虽然有4种 的碱基虽然有 一般只有两 种碱基组成，所以它是一种二态的标记， 种碱基组成，所以它是一种二态的标记，即二等 位基因（ 的二态性， 位基因（biallelic）。 由于 ）。 由于SNP的二态性，非此 的二态性 即彼，在基因组筛选中SNPs往往只需 的分析， 往往只需+/-的分析 即彼，在基因组筛选中 往往只需 的分析， 而不用分析片段的长度， 而不用分析片段的长度，这就利于发展自动化技 术的筛选或检测SNPs。 术的筛选或检测 。
•正常p53的一个重要生物功能是监视基因组的完整性。 正常p53的一个重要生物功能是监视基因组的完整性。 正常p53的一个重要生物功能是监视基因组的完整性 如有损伤，p53蛋白阻止DNA复制 蛋白阻止DNA复制， 如有损伤，p53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使
损伤DNA修复。如果修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡， 损伤DNA修复。如果修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡，现在已 DNA修复 蛋白则引发细胞凋亡 p53在很多细胞凋亡信号通路中都扮演着十分重要的作用 在很多细胞凋亡信号通路中都扮演着十分重要的作用. 知p53在很多细胞凋亡信号通路中都扮演着十分重要的作用.
• 肺癌是一种典型的环境相关疾病，吸烟、环境污 肺癌是一种典型的环境相关疾病，吸烟、
染等是导致肺癌发生的主要原因， 染等是导致肺癌发生的主要原因，但是研究也发现 在同样的致癌因素作用下，只有少部分个体 少部分个体罹患肺 在同样的致癌因素作用下，只有少部分个体罹患肺 癌，这现象表明了基于个体差异的遗传易感性的存 在对于肺癌的发生具有重要作用. 在对于肺癌的发生具有重要作用. • 烟草及环境化学致癌物要在体内经过复杂的生 物学代谢， 物学代谢，因此肺癌易感性的不同在一定程度上 可能取决于外来化学致癌物在体内的代谢差异。 可能取决于外来化学致癌物在体内的代谢差异。
• SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异， 所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异， 所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异 这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换 这种变异可由单个碱基的转换 或颠换 (transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺 所引起， 所引起 失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。 失所致。但通常所说的 并不包括后两种情况。 并不包括后两种情况
单核苷酸多态性研究进展
主讲： 主讲：张道军
概述
1.背景简介 背景简介 2.端粒酶逆转录酶基因单核苷酸部分位点多 端粒酶逆转录酶基因单核苷酸部分位点多 态性 3.肺癌相关单核苷酸多态性的研究 肺癌相关单核苷酸多态性的研究 4.宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺杆菌相 宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺杆菌相 关胃癌 5.人类基因组单体型图计划 人类基因组单体型图计划
2.端粒酶逆转录酶基因 端粒酶逆转录酶基因 单核苷酸部分位点多态性可能增加罹患 肝癌和肝癌转移的风险
•Βιβλιοθήκη Baidu
端粒酶逆转录酶（ 端粒酶逆转录酶（hTERT）基因是端粒酶的核心组成， ）基因是端粒酶的核心组成， 已经证实其在癌症的发生发展过程中具有重要作用。 已经证实其在癌症的发生发展过程中具有重要作用。许多 研究认为SNP与疾病发病风险相关。hTERT 基因单核苷 与疾病发病风险相关。 研究认为 与疾病发病风险相关 酸多态性（ 酸多态性（SNP）与多种疾病有关，如膀胱癌，肺腺癌 ）与多种疾病有关，如膀胱癌，肺腺癌, 乳腺癌等等，甚至增加了肺癌的易感性. 乳腺癌等等，甚至增加了肺癌的易感性 hTERT启动子区域的 启动子区域的SNP可能与非小细胞肺癌的形成 启动子区域的 可能与非小细胞肺癌的形成 有关。 等发现肝癌形成过程中有端粒酶激活表达。 有关。Park 等发现肝癌形成过程中有端粒酶激活表达。 在肝癌转移中是否具有作用尚不明确。 但hTERTSNP在肝癌转移中是否具有作用尚不明确。通 在肝癌转移中是否具有作用尚不明确 过对原发性肝癌及肝癌转移患者hTERT单核苷酸多态性 过对原发性肝癌及肝癌转移患者 单核苷酸多态性 的分布进行调查，探索其在肝癌转移中的潜在作用。 的分布进行调查，探索其在肝癌转移中的潜在作用。
• Zhang等研究了p53常见多态性位点rs1042522、Arg72Pro与肺 Zhang等研究了p53常见多态性位点rs1042522、Arg72Pro与肺 等研究了p53常见多态性位点rs1042522
癌易感性的关系，发现在高加索人群中携带Pro72Pro基因型的个 癌易感性的关系，发现在高加索人群中携带Pro72Pro基因型的个 Pro72Pro 体的肺癌的易感性增加。 体的肺癌的易感性增加。 •Mechanic从单体型水平上研究了高加索人群和非洲人群中p53基 Mechanic从单体型水平上研究了高加索人群和非洲人群中p53基 Mechanic从单体型水平上研究了高加索人群和非洲人群中p53 因多态性与肺癌易感性的关系，他在对p53 p53基因整体分析的基础 因多态性与肺癌易感性的关系，他在对p53基因整体分析的基础 上选择了16个常见SNP 包括标签SNP 16个常见SNP， SNP（ SNP） 上选择了16个常见SNP，包括标签SNP（tagger SNP）和功能性 SNP，结果发现rs1042522 rs9895829、rs2909430、rs1625895、 rs1042522、 SNP，结果发现rs1042522、rs9895829、rs2909430、rs1625895、 rs12951053在非洲人群中与肺癌易感性以及预后有关联，而 rs12951053在非洲人群中与肺癌易感性以及预后有关联， 在非洲人群中与肺癌易感性以及预后有关联 rs1042522、rs9895829、rs2909430、rs1625895组成的一个单体 rs1042522、rs9895829、rs2909430、rs1625895组成的一个单体 OR值达到 倍以上。 值达到2 型OR值达到2倍以上。
• 从对生物的遗传性状的影响上来看，cSNP又可 从对生物的遗传性状的影响上来看， 又可 分为2种 一种是同义cSNP (synonymous 分为 种：一种是同义 cSNP),即SNP所致的编码序列的改变并不影响其 即 所致的编码序列的改变并不影响其 所翻译的蛋白质的氨基酸序列， 所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突 变碱基的含义相同； 变碱基的含义相同； • 另一种是 非同义 cSNP(non-synonymous cSNP),指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的 指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的 蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能。 蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能。 这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。 这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。 cSNP中约有一半为非同义 中约有一半为非同义cSNP。 中约有一半为非同义 。
•GST是参与机体解毒的一组具有多种生理功能的 GST是参与机体解毒的一组具有多种生理功能的 GST 蛋白质， 蛋白质，催化机体内有害极性化合物与谷胱甘肽 结合， 结合，也可由非酶结合方式将体内各种潜在毒性 化学药物、致癌剂及亲脂性化合物从体内排出， 化学药物、致癌剂及亲脂性化合物从体内排出， 达到解毒目的. 达到解毒目的. •当前得到广泛研究的GST代谢酶是GSTT1、 当前得到广泛研究的GST代谢酶是GSTT1、 当前得到广泛研究的GST代谢酶是GSTT1 GSTM1、GSTP1. GSTM1、GSTP1
SNP数量多 分布广泛 数量多
•
据估计，人类基因组中每1000个核苷酸就有一 据估计，人类基因组中每 个核苷酸就有一 亿碱基中共有300万以上的 万以上的SNPs。 个SNP，人类 亿碱基中共有 ，人类30亿碱基中共有 万以上的 。 SNP 遍布于整个人类基因组中，根据 遍布于整个人类基因组中，根据SNP在基因 在基因 中的位置，可分为基因编码区 基因编码区SNPs（Coding中的位置，可分为基因编码区 （ region SNPs，cSNPs）、基因周边 ）、基因周边 ， ）、基因周边SNPs 基因间SNPs （Perigenic SNPs，pSNPs）以及基因间 ， ）以及基因间 （Intergenic SNPs，iSNPs）等三类。 ， ）等三类。
方法: 选取全血样本和血清样本， 例男性样本诊断明确， 方法 选取全血样本和血清样本，290例男性样本诊断明确， 例男性样本诊断明确 分组如下，原发性肝癌组162例，原发性肝癌合并转移组 分组如下，原发性肝癌组 例 22例，对照组 例 对照组106例。采用美国 例 采用美国Beckman公司的超高通 公司的超高通 量液相芯片SNP基因分型系统 基因分型系统SNPStream 进行测定对基 量液相芯片 基因分型系统 因进行分型。 因进行分型。 结果: 两个位点具有统计学差异。 结果 rs2853690 和rs10069690 两个位点具有统计学差异。 等位基因频率分析中， 等位基因频率分析中，rs10069690 和rs6554743 C和T等 和 等 位基因间存在统计学差异。 位基因间存在统计学差异。rs10069690在等位基因频率 在等位基因频率 和携带率分析中具有统计学差异，在肝癌和肝癌转移中比 和携带率分析中具有统计学差异， 例较高。 例较高。 结论: 本研究发现hTERT部分位点多态性可能增加罹患肝癌 结论 本研究发现 部分位点多态性可能增加罹患肝癌 和肝癌转移的风险， 和肝癌转移的风险，
3.肺癌相关单核苷酸多态性的研究 肺癌相关单核苷酸多态性的研究
• • 肺癌同多数肿瘤一样，不表现为典型的孟德尔式遗传， 肺癌同多数肿瘤一样，不表现为典型的孟德尔式遗传， 而是表现为微效基因的累加效应，即多基因遗传模式。 而是表现为微效基因的累加效应，即多基因遗传模式。 单核苷酸多态性（ 单核苷酸多态性（single neucleotide polymorphism, SNP）是第三代遗传标志，已经被广泛地应用于肺癌的 ）是第三代遗传标志， 数量性状位点（quantitative trait loci, QTL）定位，并 数量性状位点（ ）定位， 发现了大量相关多态性位点。 发现了大量相关多态性位点。.
单核苷酸多态性
单核苷酸多态性： 单核苷酸多态性： 定义一:就是指个体间基因组DNA DNA序列同一位置单个 定义一:就是指个体间基因组DNA序列同一位置单个 核苷酸变异(替代、插入或缺失)所引起的多态性。 核苷酸变异(替代、插入或缺失)所引起的多态性。 同一物种不同个体基因组DNA DNA的等位序列 定义二 ：同一物种不同个体基因组DNA的等位序列 上单个核苷酸存在差别的现象。 上单个核苷酸存在差别的现象。
1.背景简介 背景简介
什么是多态性？ 什么是多态性？ 通俗的说，多态性就是多种表现形式，具体来说， 通俗的说，多态性就是多种表现形式，具体来说， 可以用“一个对外接口，多个内在实现方法” 可以用“一个对外接口，多个内在实现方法”表 示。 在生命科学的领域中，可定义为： 在生命科学的领域中，可定义为：有两种或两 种以上的存在形式。 种以上的存在形式。如：①生物体在其生命周期 中的不同形式； 遗传多态性发生于基因组群体， 中的不同形式；②遗传多态性发生于基因组群体， 表现出由于等位基因受影响而产生不同的基因型， 表现出由于等位基因受影响而产生不同的基因型， 由此形成个体之间的多态性。 由此形成个体之间的多态性。
• 体外实验发现谷胱甘肽-S-转移酶P1( GSTP1）、 体外实验发现谷胱甘肽- 转移酶P1( GSTP1）、 髓过氧化物酶（MPO）、细胞色素P450 CYP450） ）、细胞色素P450（ 髓过氧化物酶（MPO）、细胞色素P450（CYP450）酶 多态性影响了烟草致癌物的代谢. 系等基因的 多态性影响了烟草致癌物的代谢. •目前开展的肿瘤代谢酶基因的研究主要集中在 目前开展的肿瘤代谢酶基因的研究主要集中在 CYP450、谷胱甘肽转硫（ GST）酶系。 CYP450、谷胱甘肽转硫（ GST）酶系。 •充分研究并认为与肺癌易感性相关的CYP450酶 充分研究并认为与肺癌易感性相关的CYP450酶 充分研究并认为与肺癌易感性相关的CYP450 系有CYP1A1 CYP2A6、CYP2D6、CYP2A13、 CYP1A1、 系有CYP1A1、CYP2A6、CYP2D6、CYP2A13、 CYP2E1等 其中CYP2A13 CYP2A13被认为是人呼吸系统中 CYP2E1等。其中CYP2A13被认为是人呼吸系统中 最常见的CYP450 CYP450酶 最常见的CYP450酶.