细胞信号转导异常与疾病(ppt)
合集下载
第七章细胞信号转导异常与疾病精品PPT课件
ßR 融入， 证实该途径 。
用异丙肾致cAMP增多，
用心得安可阻断该反应。
（二）、Gi途径
Ach-M2R\Adr- α 2R-Gi- AC (-) - cAMP -PKA (-)
16
β-肾上腺素能受体、 胰高血糖素受体
α1-肾上腺素能受体 M2-胆碱能受体、血管紧张素Ⅱ受体
Gs蛋白
(＋) (－) 腺苷酸环化酶（CA）
11
12
分类: 根据G α 功能可分 Gs： stimulationG ，分子量4 . 5万，能使 AC激活，都有CTx结合区。 Gi ： inhibitionG，分子量4万，能使AC抑 制，都有PTx结合区。 Gp-激活磷酯酶（phospholipiase）的G蛋白 Gq-激活PLCβ介导IP水解。 Gt-与视觉有关 Ggust-与味觉有关 其他功能不明者用x、o或数字表示 如：Go 或Gx
岛素在糖代谢中的作用。
18
2. RTK介导的信号转导通路 （一）、 RTK-Ras-MAPK-ERK通路 （二）、 RTK-PLCr-DG-PKC- MAPK通路 （三）、 RTK-PI3K- MAPK通路 RTK的配体包括EGF，PDGF，Insuline, 多种应激原，促炎细胞因子也可激活MAPK 通路。
13
GPCR：G蛋白偶联受体，有7个跨膜段，目前是受体 中最大的超家族（人类基因组中第三大家族），包
括肽类激素受体、 α、ß、M受体等 GPCR配体：
激素类：PTH、TRH、ADH、NA、Ach等 神经递质、神经肽、趋化因子、光、气 味 多种药物： ß阻滞剂（心得安），组胺拮抗
剂（酮替芬），抗胆硷药（阿托 品），阿片等。
7
4、转录因子：AP-1、SRF、CREB、NFkB、 ERK、STAT等
病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病
27
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
病理生理课件细胞信号转导异常与疾病
二、受体异常
（一）遗传性受体病
遗传性受体病概念：由于编码受体的基因突变使受体缺 失、减少或结构异常而引起的疾病。
1.受体数量改变引发的疾病
受体合成数量减少 组装或定位障碍 受体生成减少或受体降解增加 最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失 导致靶细胞对配体不敏感。
家族性高胆固醇血症（FH）
(二)、抑制细胞增殖的信号转导过弱 ——生长抑制因子受体减少、丧失
第四节 细胞信号转导调控与疾病防 治的病理生理基础
• 临床已经试用了“信号转导疗法”
• 例如，多种受体的激动剂和拮抗剂，离子 通道的阻滞剂，蛋白激酶的抑制剂等。
类型
自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体抗体↑——甲亢（Graves病） 抑制性TSH受体抗体↑——甲减（桥本病）
• （三）继发性受体异常
• 许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷 脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变 化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中 有的是损伤性变化，有的是代偿性调节。
一、家族性尿崩症
V2R Gs cAMP PKA
AC ATP
H2O H2O H2O
集合管管腔膜
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
Байду номын сангаас
ADH分泌减少
中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性肾性尿崩症
肢端肥大症和巨人症
adh分泌减少中枢性尿崩症adhv受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白aqp异常集合管上皮细胞对adh的反应性降低家族性肾性尿崩症垂体腺瘤gsgs生长抑素生长抑素gigi编码编码gsgs的基因点突变的基因点突变gsgs的的gtpgtp酶活性降低酶活性降低gsgs持续激活状态持续激活状态腺垂体腺垂体ghrhacghrhaccampcampghgh骨骼生长过度骨骼生长过度巨人症巨人症肢端肥大症肢端肥大症儿童儿童成人成人肿瘤细胞信号转导的改变是多成分多环节的肿瘤的早期主要是与增殖分化凋亡有关的基因发生改变造成调控细胞生长分化和凋亡信号转导异常使细胞出现高增殖低分化凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化使肿瘤细胞获得了转移性近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖与分化异常
疾病的分子机制——细胞信号转导异常-PPT精品文档
IMMC
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)
研究生专题讲座
疾病的分子机制——细胞信号转导异常与疾病
Mr. Liuleap Department of Pathophysiology
Table of Contents
1
概述 受体异常与疾病 受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常） 多个环节细胞信号转导障碍与疾病
2
3
4
IMMC
一、概述
细胞信号转导 跨膜信号转导 细胞信号分子 受体 膜受体 核受体 细胞信号转导研究的两大主要任务
I II III IV V
X X
X
X X
Classification of LDL receptor mutation
IMMC
（人群发病率为百万分之一）
IMMC
轻症患者 受累横纹 肌稍行活 动后即疲 乏无力， 休息后恢 复。
眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者
IMMC
Quiz:
该患者患有何种疾病？ 其发病机制是什么？ 重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲 乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼 吸肌受累而危及生命。
IMMC
一、概述
细胞信号转导研究的 两大主要任务
认识生命过程 揭示生命本质 阐明重大疾病 发生发展机制
细胞代谢 生长发育 防御适应 细胞凋亡
肿瘤 心血管病 糖尿病 老年痴呆
IMMC
膜受体类型
GPCR家族 RTK(TPK)家族 细胞因子受体超家族 PTSK型受体(TGFR)家族 死亡因子受体家族(TNFR/Fas) 离子通道型受体 粘附分子(钙粘素/整合素)
细胞信号转导异常与疾病-PPT文档
如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
2.细胞信号转导的基本过程
受体 信号转导 生物效应
信息分子 信号分子
细胞内信号转导
细胞膜
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
（一）遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
G H
GH receptor
JAK
JAK
STAT
P STAT
STAT
P STAT
Target gene
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞 外信号分子相互作用的分子（蛋白质， 糖脂等）。 （1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有 膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等 （2）核受体
核受体(Nuclear receptor)
位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺
（二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体
2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变
二、受体异常
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
2.细胞信号转导的基本过程
受体 信号转导 生物效应
信息分子 信号分子
细胞内信号转导
细胞膜
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
（一）遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
G H
GH receptor
JAK
JAK
STAT
P STAT
STAT
P STAT
Target gene
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞 外信号分子相互作用的分子（蛋白质， 糖脂等）。 （1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有 膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等 （2）核受体
核受体(Nuclear receptor)
位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺
（二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体
2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变
二、受体异常
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
细胞信号：
• 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机 体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信 号。
• 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体 （ligand），从产生和作用方式来看可分为内 分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气 体分子等。
• 一种配体常可以有两种以上的受体。
细胞信号转导异常 与疾病(ppt)
（优选）细胞信号转导异常与 疾病
Cell signal transduction
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
Metabolism Function Stress Apoptosis
GDP
G
GTP
G
◆ G蛋白激活：GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活：GTP酶水解GTP
激活态和失活态可以相互转化。
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP G
G
GTP
效应蛋白 G
效应蛋白
GTP G
• G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转 导的级联反应中起着分子开关的作用。当 GPCR被配体激活后， G 上的GDP被GTP所 取代，这是G蛋白激活的关键步骤。
oror lossdisease
第一节 细胞信号转导的概述
细胞信号转导的概念：（concept）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
配体（信号分子）*
激活 G-GDP
ATP
受体
G
G-GTP
cAMP
G 直接
改变功能
G
三聚体
产生
GTP
应答 G 终止
GDP 反应
图-2 G蛋白的激活与作用
参与G蛋白耦联受体介导的信号转导的信号分子 G的分类：Gs、Gi、Gq/11、 G12/13（四个亚家族)
G蛋白效应器：腺苷酸环化酶（AC) 磷脂酶C(PLC) 磷酸二脂酶（PDE)
Metabolism Function Stress Apoptosis
是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。
细胞信号转导的研究意义
当今生命科学研究中的一个中心问 题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、 防御和凋亡等的调节机制，以及调控异 常与疾病，特别是与一些重大疾病如： 肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆 的关联。这些问题与生物信号分子所携 带的信息在细胞内的传递有关。
（核内）
cAMP反应元件结合→激活靶基因转录
(2) Gi →AC↓→cAMP↓
受体
Gs
Gi
＋
－
腺苷酸环化酶
α2受体 M受体
cAMP
PKA
CREB
靶蛋白
靶基因
磷酸化
转录
CRE
Adenylyl cyclase(AC) signal transduction pathway
1.G蛋白耦联型受体（GPCR)：2000种 结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜，构成7次跨
膜受体。
2.G蛋白
G蛋白（GTP-binding protein）是指可 与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。 它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转 换器（分子开关）。
G蛋白的结构
G蛋白的分类 (Classification)
常见的细胞信号转导通路
有很多。主要介绍5种：
• G蛋白偶联受体介导的信号通路* • 受体酪氨酸激酶介导的信号通路 • 非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路 • 糖皮质激素受体介导的信号通路 • 甲状腺激素受体介导的信号通路
一、G蛋白耦联受体（GPCR)介导的信号通路
（一）参与信号转导的信号分子:ห้องสมุดไป่ตู้
包括膜受体、G蛋白、G蛋白效应器和第二信使等
细胞信号转导研究的 两大主要任务
认识生命过程 揭示生命本质
阐明重大疾病 发生发展机制
细胞代谢 生长发育 防御适应 细胞凋亡
肿瘤 心血管病 糖尿病 老年痴呆
细胞信号转导系统的组成（composing）：
1、细胞信号 2、接收信号的受体或离子通道、黏附分子 3、信号转导通路 4、细胞内的效应器——靶蛋白
细胞信号转导的基本过程
信号的接收和转导
化学 物理
信号 → 受体
核受体 膜受体
→ 细胞信号转导通路
（级联反应）
cascade
诱发特定的应答反应
受体：（receptor）
靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后, 引起一定生
物效应的蛋白质或糖脂。受体有膜受体和核受体，绝大多数 受体具有信号转导功能。
膜受体： 核受体：
GDP G
如：Ras
Ras是通过与其共价相连的异戊二酰基锚定在膜上的 一种分子较小、单体鸟氨酸结合蛋白。当Ras Gα与GDP 解离而与GTP结合并被激活时，Ras蛋白被活化，介导胞 内信号转导。并最终激活促分裂原活化的蛋白激酶 （mitogen –activated protein kinase, MAPK）,后者磷酸化 细胞核转录因子,调节细胞增殖所需基因的打开与关闭。
两类, 约 150余种：
①由α、β和γ亚单位组成的异三 聚体,在膜受体与效应器之间的 信号转导中起中介作用。
GDP G
其中Gα亚基有21种，是决定G 蛋白功能的
主要亚基, 可以与GTP或GDP结合，也具有GTP 酶的活性,β亚基有5种，γ亚基有11种。
②小分子G蛋白—小肽（21-28KD） 只具有G蛋白亚基的功能，在细 胞内进行信号转导。
第二信使： CAMP IP3 DG CGMP Ca++
蛋白激酶： PKA
PKC
活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：
(1) Gs →AC↑→cAMP-PKA
PKA →蛋白磷酸化
（核外） （腺苷酸环化酶）
L型钙通道磷酸化→心肌收缩力↑ 磷酸化酶激酶磷酸化→糖原↑
PKA→ cAMP反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的
G-protein-coupled receptor, GPCR* Receptor tyrosine kinase, RTK* 丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族 死亡受体家族（TNFR, Fas） 离子通道型受体 细胞黏附分子
糖皮质激素受体，GR* 性激素受体, SHR 甲状腺激素受体, TR* 1,25(OH)2VD3受体，VDR 维甲酸受体，RAR 代谢性受体 小分子气体受体 孤儿受体