特殊毒性试验PPT课件
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图8-1 多阶段致癌理论图解
-
20
-
21
四、非遗传毒性致癌机制
➢ 部分致癌物用目前常用致突变试验不 能检出其致突变性
➢ 常见的非遗传毒性致癌物：石棉、激 素、免疫抑制剂、多氯联苯等
-
22
非遗传毒性致癌机制
➢ 细胞间隙连接通讯 （gap junction intracellular communication，GJIC） ➢ 信号传导系统 ➢ 纺锤丝系统 ➢ DNA修复系统 ➢ 基因表达调控系统
➢ 错误修复，经修复的DNA部分仍可 能在结构和功能上有缺陷
-
8
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
1．癌基因 (oncogene)
在自然或实验条件下具有诱发恶性转化 的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分 子，在细胞癌变过程中起着关键作用
是一类被激活的基因，所指导合成的蛋 白质能够促成细胞恶性表型的形成
终致癌物
-
5
前致癌物 (precarcinogen) 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其
代谢产物才具致癌作用的化合物
近致癌物 (proximate carcinogen) 前致癌物经代谢活化过程形成一种或一
系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化， 才能形成终致癌物
终致癌物 (ultimate carcinogen) 直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所
形成的具有致癌作用的代谢物的统称
-
6
二、化学致癌作用的分子机制
（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，含有亲电子 结构基团的化合物，它能与细胞靶分子发 生共价结合，形成加合物使这些生物大分 子烷基化，导致DNA的突变
接触环境致癌物的标志
-
7
（二）DNA修复与化学致癌
➢ 正确修复，使机体内受损的DNA完 全回复原有的结构和功能
➢ 间接致癌物（indirect careinogens）：在 体内经代谢转化，其产物具致癌作用
➢ 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改 变DNA复制保真性，导致DNA的改变
-
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2．非遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogens）
-
2
化学致癌物 (chemical carcinogen)
凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发 病率或死亡率的化合物
化学致癌作用 (chemical carcinogenesis)
化学致癌物Fra Baidu bibliotek体内引起肿瘤的过程
-
3
第一节 化学致癌的机制
-
4
一、与致癌作用有关的代谢
前致癌物
代谢酶 多态性
近致癌物
代谢酶 多态性
引发剂（启动剂，initiator） 具有引发作用的化学物质
-
17
2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
➢ 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆，促长在早期可逆
致癌毒性试验
-
1
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞受 致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所 形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤
抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化 起负调节作用，即抑癌作用
-
12
抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞的肿 瘤性状的表达。当其自身不能表达或其产 物去活化才允许肿瘤性状的表达
正常细胞转化为肿瘤细胞最少涉及两类 基因的遗传学改变，即癌基因和抑癌基因 的改变
-
13
-
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（四）基因表达调控异常与肿瘤发生
➢ 基因学说：癌变是由于基因的改变 ➢ 基因外学说：基因表达调控失常 ➢ 理论统一
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞 后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌 基因后才会导致细胞癌变
-
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2．抑癌基因 (anti-oncogene)
正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂 活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)
具有促长作用的化学物质，称为促长剂 (promotor)
-
18
3．进展阶段 在促进之中或之后， 细胞表现出不可逆的遗传 学改变，其标志为遗传不 稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行 为方面逐渐表现出肿瘤的 特征，如生长速度、侵袭 性、转移能力及生化、免 疫性能改变
-
分化 程度
高
低 表皮干细胞的分化
-
15
三、化学致癌过程
➢ 引发阶段 (initiation) ➢ 促长阶段 (promotion) ➢ 进展阶段 (progression)
-
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1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞，initiated cell）
致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经 细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变
-
9
原癌基因 (proto-oncogene)
机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传 信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞 无害且具有重要生物学功能（调控细胞生 长分化，促进细胞分裂、增殖等）
原癌基因在进化过程中高度保守
-
10
当发生突变、缺失、病毒整合、染色体 易位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因 发生改变，失去正常的调控细胞生长和分化 功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转化 的原癌基因即是癌基因
-
23
第二节 化学致癌物的分类
-
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化学致癌物的分类
➢ 组1，对人类是致癌物，87种； ➢ 组2，对人类是很可能或可能致癌物
❖ 组2A，对人类很可能是致癌物，63种； ❖ 组2B，对人类是可能致癌物，234种； ➢ 组3，现有证据不能对人类致癌性进行分类， 493种； ➢ 组4，对人类可能是非致癌物，1种
-
25
-
26
二、根据致癌物作用机制的分类
1．遗传毒性致癌物 （genotoxic carcinogens）
➢ 与DNA共价结合，引起机体遗传物质 改变，导致癌变的化学物质 ➢ 占化学致癌物的大多数 ➢ 可利用遗传毒理学试验来检测
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➢ 直接致癌物（direct careinogens）：在 体内不需要经过代谢活化即可致癌
图8-1 多阶段致癌理论图解
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四、非遗传毒性致癌机制
➢ 部分致癌物用目前常用致突变试验不 能检出其致突变性
➢ 常见的非遗传毒性致癌物：石棉、激 素、免疫抑制剂、多氯联苯等
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非遗传毒性致癌机制
➢ 细胞间隙连接通讯 （gap junction intracellular communication，GJIC） ➢ 信号传导系统 ➢ 纺锤丝系统 ➢ DNA修复系统 ➢ 基因表达调控系统
➢ 错误修复，经修复的DNA部分仍可 能在结构和功能上有缺陷
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
1．癌基因 (oncogene)
在自然或实验条件下具有诱发恶性转化 的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分 子，在细胞癌变过程中起着关键作用
是一类被激活的基因，所指导合成的蛋 白质能够促成细胞恶性表型的形成
终致癌物
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前致癌物 (precarcinogen) 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其
代谢产物才具致癌作用的化合物
近致癌物 (proximate carcinogen) 前致癌物经代谢活化过程形成一种或一
系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化， 才能形成终致癌物
终致癌物 (ultimate carcinogen) 直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所
形成的具有致癌作用的代谢物的统称
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二、化学致癌作用的分子机制
（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，含有亲电子 结构基团的化合物，它能与细胞靶分子发 生共价结合，形成加合物使这些生物大分 子烷基化，导致DNA的突变
接触环境致癌物的标志
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（二）DNA修复与化学致癌
➢ 正确修复，使机体内受损的DNA完 全回复原有的结构和功能
➢ 间接致癌物（indirect careinogens）：在 体内经代谢转化，其产物具致癌作用
➢ 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改 变DNA复制保真性，导致DNA的改变
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2．非遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogens）
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化学致癌物 (chemical carcinogen)
凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发 病率或死亡率的化合物
化学致癌作用 (chemical carcinogenesis)
化学致癌物Fra Baidu bibliotek体内引起肿瘤的过程
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第一节 化学致癌的机制
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一、与致癌作用有关的代谢
前致癌物
代谢酶 多态性
近致癌物
代谢酶 多态性
引发剂（启动剂，initiator） 具有引发作用的化学物质
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2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
➢ 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆，促长在早期可逆
致癌毒性试验
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肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞受 致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所 形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤
抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化 起负调节作用，即抑癌作用
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抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞的肿 瘤性状的表达。当其自身不能表达或其产 物去活化才允许肿瘤性状的表达
正常细胞转化为肿瘤细胞最少涉及两类 基因的遗传学改变，即癌基因和抑癌基因 的改变
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（四）基因表达调控异常与肿瘤发生
➢ 基因学说：癌变是由于基因的改变 ➢ 基因外学说：基因表达调控失常 ➢ 理论统一
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞 后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌 基因后才会导致细胞癌变
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2．抑癌基因 (anti-oncogene)
正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂 活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)
具有促长作用的化学物质，称为促长剂 (promotor)
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3．进展阶段 在促进之中或之后， 细胞表现出不可逆的遗传 学改变，其标志为遗传不 稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行 为方面逐渐表现出肿瘤的 特征，如生长速度、侵袭 性、转移能力及生化、免 疫性能改变
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分化 程度
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低 表皮干细胞的分化
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三、化学致癌过程
➢ 引发阶段 (initiation) ➢ 促长阶段 (promotion) ➢ 进展阶段 (progression)
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1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞，initiated cell）
致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经 细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变
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原癌基因 (proto-oncogene)
机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传 信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞 无害且具有重要生物学功能（调控细胞生 长分化，促进细胞分裂、增殖等）
原癌基因在进化过程中高度保守
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当发生突变、缺失、病毒整合、染色体 易位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因 发生改变，失去正常的调控细胞生长和分化 功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转化 的原癌基因即是癌基因
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第二节 化学致癌物的分类
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化学致癌物的分类
➢ 组1，对人类是致癌物，87种； ➢ 组2，对人类是很可能或可能致癌物
❖ 组2A，对人类很可能是致癌物，63种； ❖ 组2B，对人类是可能致癌物，234种； ➢ 组3，现有证据不能对人类致癌性进行分类， 493种； ➢ 组4，对人类可能是非致癌物，1种
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二、根据致癌物作用机制的分类
1．遗传毒性致癌物 （genotoxic carcinogens）
➢ 与DNA共价结合，引起机体遗传物质 改变，导致癌变的化学物质 ➢ 占化学致癌物的大多数 ➢ 可利用遗传毒理学试验来检测
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➢ 直接致癌物（direct careinogens）：在 体内不需要经过代谢活化即可致癌