个体化药物治疗的现状与展望-陈小平

0个突变→高功能
1个突变→中功能
2个突变→低功能
药物代谢酶变异与疗效和毒性个体差异
无效 毒性
人数
血内药物浓度 酶活性过高 酶活性适中 酶活性过低
使用相同剂量后体内药物总量
CYP2C19基因型对奥美拉唑AUC的影响
CYP2C19*2/*2 AUC: 5.3±2.2 CYP2C19*1/*2 1.1 ±0.6 CYP2C19*1/*1 0.6 ± 0.3 mg.h/L
我国聋哑儿童100多万， 约50%为药物致聋。 有40余种药物因严重药害事件被美国FDA召回
人类基因组计划
1990年正式启动人类基因组测序计划 2003年完成人类基因组测序计划

人类个体的遗传变异

人体基因组约包含31.6亿个碱基对 编码约3万基因 0.1% = 300万变异
99.9%
疾病发生 药物反应 个体差异
个体化药物治疗的现状与展望
陈小平
中南大学湘雅医院临床药理研究所 中南大学临床药理研究所 中南大学湘雅医学检验所
临床治疗中药物反应表型存在差异
10
不Biblioteka Baidu药物治疗的有效率及个体差异
用药安全是临床用药和新药研发的核心
各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况
就诊 死亡 美国 220万 10万以上 德国 50万 2.5万 中国 -19.2万
奥美拉唑 (mg/L)
服用40 mg 奥美拉唑后
CYP2C19基因型影响冠心病患者PCI术后氯吡格雷 治疗期间支架内血栓及心血管事件发生风险
Stent thrombosis (%)
Event free survival (%)
*1/*1 *1/*2+*2/*2
Mega JL, et al. N Engl J Med 2009
3’
CYP2C9 gene
10q24.2 Chromosome 10
430C>T (Arg144Cys)
碱基 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶
CYP2C9*1 CYP2C9*2

9 Exon 55kb 490 AA
酶活性正常 酶失活
单核苷酸多态性形成三种基因型和功能
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
N-去甲基TAM 4-OH-N-去 甲基TAM
4-OH-他莫昔芬
4OH-他莫昔芬
N-2去甲基TAM
代谢产物 γ 代谢产物 E
乳腺细胞
抗雌激素作用
他莫昔芬的药物基因组学与个体化用药
- 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌治疗

他莫昔芬

CYP2D6
弱代谢者乳腺癌复发显 著增加, 生存率降低, CYP2D6抑制剂合用, Endoxifen血浆水平减 少65-75%
不良反应 风险
500
Cellular TGN
500
0
0 0 10 20 30
0
10
20
30
基因 检测
6-10% 65% 常规剂量
10 8 6 4 2 0 0 10 20 30
*2, *3A, *3C *1
TPMT Activity
他莫昔芬 (Tamoxifen) 体内代谢
他莫昔芬 他莫昔芬
肝脏细胞
TIMP
代谢酶
TGN
DNA
TP M T
无毒代谢产物 解毒通路
TPMT
细胞毒性 代谢产物

白血病发病率：2.76/10万 每年4万新诊断病例，其 中50%为儿童。
无毒代谢产物
个体化用药降低6-MP不良反应发生风险
常规剂量
不良反应风险 ↑
Cellular TGN
5000
基因型导向的个体化用药剂量
5000
Extracellular
TKI （吉非替尼，厄洛替尼）
Ras Raf
ERK MAPK C-myc Rho-B MEKK
PI3K
凋亡
Akt intermediates
sek jnk/sapk
C-jun
增殖
Intracellular
Apoptosis
Ki-67 N U C L E U S
KRAS分型与个体化用药提高结肠癌的药物疗效
强代谢者和弱代谢者间 药物毒性和效应差异
药物效应和毒性差异
药物不良反应
药物反应差异遗传基础-单核苷酸多态性（SNP）
细胞 细胞核

90%以上的人类变异 是由SNP引起 导致人类药物代谢和 反应差异的主要原因
10q24.2

染色体 基因 DNA分子
5’
G A G G A C C T G T G T T C A A Glu Asp Cys Arg Val Gln
CYP2D6基因型影响可待因的不良反应发生
可待因

CYP2D6
去甲基可待因
吗啡
男，62岁，因肺炎住院 常规剂量的可待因镇咳 治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制） 血浆吗啡的浓度是预期的20倍 基因检测结果：CYP2D6超强代谢者
TPMT与6-MP代谢
SH N N N NH
6-MP
HGP R T
不同个体DNA序列 99.9% 相同
药物个体差异的决定因素
身高/体重 性别 环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
基因多态性
年龄
老年人 儿童 新生儿
药物反应个体差异
病程
并发症
脏器功能
肝, 肾, 心
遗传因素影响药物反应性的机制及环节
药物摄入
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
免疫系统
药物代谢动力学
药物效应动力学机制
Delaney JT, Clin Pharmacol Ther 2012
床旁CYP2C19基因检测与氯吡格雷个体化用药
Robert JD, et al. Lancet 2012;379:1705-11
Overall cohort
CYP2C19 wildtype Carriers of CYP2C19*2
4-OH-N- 去 甲他莫昔芬 (Endoxifen)
欧洲药品管理局药物警戒工作
活性:100X
组（PhVWP）认定:
̶ ̶
CYP2D6弱代谢者对他莫昔 芬的治疗应答可能降低 避免合用CYP2D6抑制剂
EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗
mAb (Cetuximab，爱必 妥，西妥昔单抗) EGFR