妊娠期用风险评估药

妊娠期用药的风险评估
2010-12-18
前言
❖ 妊娠期安全用药，古有言之
▪ 20世纪60年代早期，Lenz和McBride分别报道，沙利度胺导 致新生儿“海豹肢畸形”，引起全世界关注。
前言
❖ 50年来
▪ 形成共识：多种物质（含部分药物）可导致流产、死胎、先 天缺陷、遗传疾病等，且这些物质仍在不断发现中；
禁用。缺乏妊娠期应用该药的安全性资料。
禁用。缺乏妊娠期应用该药的安全性资料。
抗结核类药物妊娠期风险分类
药物 乙胺丁醇
异烟肼
妊娠期用药风险
FDA等级
妊娠期患结核时首选。可穿过胎盘屏障，目前认为本品对人类无致 B 畸作用
妊娠期预防和治疗结核的首选药物。可穿过胎盘屏障，但并未发现 C 有致畸作用，使用时应与维生素B6合用，以避免产生神经毒性。
妊娠期抗生素用药指导
❖ 首选青霉素 ❖ 头孢菌素类不要使用新药 ❖ 大环内酯类首选红霉素，其次为第二代的大环内酯类抗生
素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素； ❖ 甲硝唑
▪ 权衡利弊后使用，需避免大量、短期用药
❖ 泌尿道感染
▪ 磺胺类药物、呋喃妥因（妊娠后期不宜应用，足月孕妇禁用， 以避免胎儿发生溶血性贫血的可能）和磷霉素
西替利嗪
慎用。动物试验显示无致畸作用，有很多使用经验，是可以接受的第二 C 选择
地氯雷他定 不建议使用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料
C
左西替利嗪 禁用。没有或仅有少数病理数据
C
咪唑斯汀
不建议使用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料
C
司他斯汀
C
非索非那定 慎用。动物试验未发现致畸作用，未对孕妇进行充分对照研究
症状
莫比乌斯序列征和四肢萎缩 皮肤松弛 听力、中枢神经系统、心脏血管 骨骼发育异常 四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症 脊柱裂和多发性畸形 小头畸形和白血病 可逆性甲状腺功能减退 认知发育迟缓 三尖瓣下移畸形 脑瘫和智力低下 胎儿酒精综合征
❖ 三级预防
▪ 1级:药品的上市前监督和上市后监督； ▪ 2级：防止有缺陷的胎儿出生； ▪ 3级：出生后的早期干预和治疗。
四环素类 四环素
慎用。因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原 B 体、支原体感染者。首选红霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙 霉素、罗红霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓形虫病的 药物。
禁用。为致畸药，此类药容易通过胎盘，并与钙离子紧密络合而影 D 响胎儿牙齿和骨骼的发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。
头孢菌素类
头孢拉定 头孢呋辛 头孢丙烯
妊娠期用药风险
FDA等级
首选。毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，孕期首选
B
可用。此类药可通过胎盘，目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆 B 半衰期较非孕期短。最好不要使用新药。第二代和第三代头孢菌素 （尤其是头孢替坦）应用后常伴随严重的出血症状
大环内脂类
红霉素 阿奇霉素 罗红霉素
慎用，首选之一，已广泛用于孕妇，具良好的安全记录， 优先选用 C
布地奈德
C
口服类皮质激素 泼尼松
慎用。只可用于哮喘的急性恶化和严重哮喘.动物试验有致畸作用
C
抗胆碱能吸入剂 异丙托溴铵 慎用，在妊娠期本品安全性尚未确定，本品对子宫收缩有抑制作用
D
茶碱类全身性给 茶碱 药
慎用。当吸入式ß2肾上腺素受体激动剂及皮质激素吸入剂不足以控制哮 D 喘时，可选用茶碱。应对稳态血药浓度进行检测，使其维持在 8~12µg/ml，应避免使用高剂量茶碱，在临近分娩时更是如此，以免新 生儿体内药物蓄积导致毒性反应。
▪ 医务人员和孕妇，乃至全社会，对妊娠期用药的风险意识明 显提高，相关知识日渐丰富；
▪ 针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新药上市， 先天缺陷的比例（3%-4%）并无增长。
已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素
介质
症状
ACE抑制剂和AT-II受体拮抗剂 雄激素
无尿症 女性男性化
抗代谢药，苯巴比妥/扑米酮、苯妥英 苯二氮卓类药物
色甘酸盐吸入剂 色甘酸钠 用于妊娠期过敏性疾病（如哮喘和过敏性鼻炎）预防治疗是安全的
C
平喘止咳类药物妊娠期风险分类
C
祛痰药及黏 N-乙酰
液溶解药 半胱氨
酸
慎用
氨溴索
C
溴己新
C
镇咳药
可待因
慎用。可于妊娠全程用于治疗持续干咳。需注意若 B/D 长期使用过高剂量或在临近分娩时使用，会引起新 生儿呼吸抑制及戒断症状
糖皮质激素
强的松
慎用。可有效治疗伴随脱水的顽固性妊娠期剧吐，即最严重的NVP症状 C
其他药物
倍他司汀 氟桂利嗪
慎用。已被长期使用，临床应用后没发现会增加出生缺陷，但由于缺乏 C
这些药物在妊娠期间使用的对照研究，使其常规应用存在争议。 C
心脏、循环系统药物妊娠期风险分类
利福平
慎用。动物实验发现，对怀孕的大鼠及小鼠应用该药，胎仔可出现 C 脊柱裂和腭裂。但有报道在204例孕期使用利福平的患者，其新生儿 畸形率并未增加。同时应注意补充适量维生素K以防出现出血综合征。
吡嗪酰胺
可用。妊娠期常在一线抗结核药产生耐药性时应用
镇痛解热类药物妊娠期风险分类
药物
妊娠期用药风险
FDA等级
氨基糖甙类 庆大霉素 大观霉素
禁用或慎用。此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕 D 妇及胎儿有一定危害（肾毒性和听力损害）
抗生素类药物妊娠期风险分类
磺胺类 喹诺酮类 氯霉素 洁霉素类
复方新诺明 孕期慎用，分娩前禁用。本类药物易通过胎盘，动物实验有致畸作用， B/D 柳氮磺胺吡啶 但人类无报道。孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。同时
A类： 人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。
B类： 动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作 用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。
C类： 不能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏关研究， 但
对孕妇的益处大于对胎儿的危害。很多在妊娠期常用的药物属于此类 D类： 对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的 危
但这些远远不够！！
❖ 80%以上的孕妇可能使用处方药或非处方药
▪ 一般会接触3-8种药物
社会关注点
妊娠期药物无意暴露的风险评估 妊娠期药物有意暴露的选择
妊娠期妇女的特殊药物代谢动力学
主要内容
妊娠期用药的分类管理 妊娠期用药的风险评估与沟通
妊娠期用药风险分类
❖ FDA妊娠期药物风险分类（2000年发布）：美国食品和药物管理局根据 药 物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级 别。
双氯芬酸钠
妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用
C/D
塞来昔布
慎用。权衡利弊后使用，第28周至后期避免使用
C
镇痛解热类药物妊娠期风险分类
药物
妊娠期用药风险
FDA等级
芬太尼 吗啡 可待因
哌替啶
Leabharlann Baidu
有紧急适应症时可在怀孕期间任何阶段使用。接近分娩期使用可能 C 引起新生儿呼吸抑制
确有必要使用时可用。接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制， C/D 长期使用导致戒断症状
C
不推荐使用。动物实验发现有致畸风险
C
禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现 X 致畸性和胚胎毒性
抗真菌类药物妊娠期风险分类
药物 制霉菌素
克霉唑
妊娠期用药风险
FDA等级
可用。作为治疗口腔、肠道、阴道黏膜表面念球菌感染的药物。 B 大量数据表明，阴道途径给予该药不会产生胚胎毒性或致畸作用
C
依巴司汀
慎用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料
C
平喘止咳类药物妊娠期风险分类
选择性ß2肾上腺 沙丁胺醇
素受体激动剂吸
入剂
特布他林
沙美特罗
慎用。首选，吸入式给药较好，副作用相比口服、皮下或静脉注射最小 C
慎用。首选，吸入式给药较好
C
临床经验非常有限，必要时权衡利弊才可用
皮质激素吸入剂 倍氯米松
害。但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。 X类： 妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕 妇
妊娠期用药分类
❖ 欧州妊娠期药物风险分类（2007年）
▪ 首选药物 ▪ 次选药物 ▪ 单次用药 ▪ 具有潜在致畸性 ▪ 禁忌用药
抗生素类药物妊娠期风险分类
分类
药物
青霉素类 阿莫西林
B
硝基咪唑类 甲硝唑
替硝唑、 奥硝唑
慎用。动物实验中发现其存在致癌性，过去分类为C类，有报道1700例早 B 孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDA已将其列为B类药。美国疾病预 防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。避免大量、短期用药。
慎用。动物实验无致畸性，但妊娠妇女中无对照研究,
C
替硝唑禁用于妊娠前3个月
对已酰氨基酚 首选的解热镇痛药。妊娠期各阶段均可使用常规剂量的该药物
B
阿司匹林
次选用于解热镇痛。孕期小剂量长期应用是安全的，妊娠第28周至 C/D 后期权衡利弊使用（胎儿动脉导管过早关闭）
安乃近 布洛芬
不宜应用。对红细胞的生成具一定的副作用。
D
妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用,并不致畸，但可引起胎 B/D 儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少
止吐类药物妊娠期风险分类
抗组胺剂
多西拉敏 首选，最好和维生素B6联合使用
B
氯苯甲嗪
可用，当第一代抗组胺剂的镇静作用有不良影响时，应该使用第二代抗 组胺药（如氯苯甲嗪）
甲氧氯普 胺
慎用，有潜在致畸作用。但大量研究表明在孕早期和孕中期服用该药不 D 会对婴儿造成有害影响，也不会用严重致畸风险
多巴胺受体拮抗 剂
❖ 避免使用四环素、氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类；
药物 阿昔洛韦
更昔洛韦 干扰素 拉米夫定 齐多夫定 金刚烷胺 利巴韦林
抗病毒类药物妊娠期风险分类
妊娠期用药风险
FDA等级
可用。本品可抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581例 B 孕期使用此药者，畸形发生率未增加。
慎用
C
孕期最好不用
C 可用于孕期AIDS的治疗
吗丁啉
氯丙嗪 异丙嗪
慎用，在动物实验没表现出致畸作用，但用于孕妇的经验有限
C
慎用。能明显治疗NVP，汇总2948名患者的荟萃分析没发现任何致畸的 C 证据。孕妇使用异丙嗪后可诱发婴儿黄疸和锥体外系症状，临产前1~2 C 周应停用此药。
5-羟色胺拮抗剂 昂丹司琼 不推荐使用。缺乏安全性研究，仅限于在其他止吐剂无效时使用
多发性畸形 婴儿松弛综合征
四环素 （15周后） 卡马西平
牙齿变色 脊柱裂和多种畸形
可卡因
中枢神经系统、肠和肾损伤
香豆素类抗凝血药
香豆素综合征
己烯雌酚
阴道发育不良和肿瘤
已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素
介质
米索前列醇 青霉胺 维甲酸，维生素A（>25000IU/d）
沙利度胺 丙戊酸 电离辐射 碘中毒 铅 锂 甲基汞 酒精
还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症
环丙沙星 诺氟沙星 司帕沙星
禁用。此类药物对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节 C 病，或影响胎儿软骨发育。
禁用。可通过胎盘并进入乳汁，对骨髓有抑制作用，可引起“灰婴综合 征”。
克林霉素
慎用。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全
慎用。在对乙酰氨基酚的镇痛效果不理想时可使用该药，还可用于 镇咳。需谨记该药易成瘾，接近分娩时使用可能导致新生儿呼吸抑 C/D 制，长期使用导致戒断症状
禁忌早产使用，不推荐在怀孕期使用该药镇痛。可以用于分娩期间
有危急适应症的情况
C/D
抗过敏类药物妊娠期风险分类
分类
药物
妊娠期用药风险
马来酸氯 慎用。应该指出的是，有报道显示围产期使用第一 苯那敏 代抗组胺剂后会有出现新生儿呼吸抑制的风险
可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性。
B
咪康唑
氟康唑
伊曲康唑 二性霉素B
特比奈芬 环吡酮胺
可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性，其安 C 全性已被病例对照的研究所证实。
慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报 C 道
慎用。缺乏在人类早期妊娠的研究
C
首选用于妊娠早期治疗严重的弥漫性霉菌病，未见增加先天畸形 D 的报道。妊娠期建议局部应用，不宜静脉给药
FDA等 级
B
第一代 苯海拉明 慎用。妊娠期使用有使婴儿腭裂、腹股沟疝、泌尿 B
抗组胺
生殖器官畸形发生率增多的风险
药
赛庚定
禁用。动物试验对胎儿的胰腺细胞有毒性，对孕妇 D 的研究有限
抗过敏类药物妊娠期风险分类
分类
药物
妊娠期用药风险
FDA等级
第二、 三代抗 组胺药
氯雷他定
慎用。研究最全面的第二代抗组胺药，瑞典医学登记处的报告指出，怀 C 孕期间服用该药的约3000名孕妇的男性后代中尿道下裂的发生率是普通 人的两倍，但该报告有局限性。