溶酶体病综述
第5讲人类溶酶体与溶酶体疾病
第五讲人类溶酶体与溶酶体疾病溶酶体是一种细胞器，最初由德杜费(Christian deDuve)等于1955年用分级分离技术从鼠肝细胞成功分离。
这是一种含有多种水解酶，对蛋白质、核酸和多糖等起降解或消化作用的小体，故名溶酶体。
溶酶体与人类疾病有着较密切的关系，溶酶体异常会引发很多疾病，如痛风和矽肺等。
1.溶酶体的结构溶酶体外包有单层膜，厚度约为7～lOnm。
与其他细胞器膜不同的是，溶酶体膜的磷脂成分与质膜相近，便于质膜与溶酶体膜结合。
与细胞其他膜结构上的不同，溶酶体膜上有H+——ATPase，它水解ATP将质子转运到溶酶体内，以维持其酸性环境；溶酶体膜上的转运蛋白，可将有待降解的生物大分子转运进溶酶体，并将水解的产物转运出去；溶酶体膜内表面含有大量糖链，可以防止膜被水解酶水解，膜外表面带负电荷，主要为唾液酸，可能与膜融合识别有关。
溶酶体内含密度不等的酸性水解酶。
现已知各类细胞的溶酶体中约含酶60种，包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类，如酸性磷酸脂酶、组织蛋白酶、核糖核酸酶以及芳香基硫酸酶脂A和B等。
各类溶酶体所含水解酶也有所不同，大多数溶酶体里的酶是糖蛋白，但也有例外，如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。
2 溶酶体的功能溶酶体有两种类型，一种是初级溶酶体，这种溶酶体只含水解酶而不含被催化的底物，这是一种处于潜伏状态的溶酶体；另一种为次级溶酶体，不仅含有水解酶，而且还含有大量被催化的底物，这是一种正在进行消化作用的溶酶体。
溶酶体的主要功能是参与细胞内的各种消化活动。
细胞为了维持生存，必须摄人外周物质和消灭入侵病菌，包括各种病原微生物，如巨噬细胞的溶酶体可将吞噬进来的病菌或异源物质隔离并消化。
随着溶酶体作用机制研究的不断深入，溶酶体的其他功能不断被发现，包括溶酶体自噬作用以及溶酶体在细胞代谢、免疫、激素分泌调节等活动中的功能。
在生物有机体发育、衰老及组织更新过程中，细胞通过溶酶体发生的自吞噬作用，可将蛋白及细胞器消化[引。
溶酶体病综述
溶酶体酶的异常释放引起的两种疾病综述【摘要】随着科学技术的发展，人们更多的从细胞生物水平上解释有关疾病，溶酶体酶异常释放会引起某些疾病，本文就溶酶体酶的异常释放引起的两种疾病——矽肺、痛风，从细胞水平，对这两种疾病的发病机制进行综述。
【关键词】溶酶体溶酶体酶矽肺痛风发病机制【正文】1.矽肺1.1概述硅沉着病又称为矽肺，是尘肺中最为常见的一种类型，是最早被认识的职业性肺病，见于有多年硅尘吸入史的患者。
患者因长期吸入大量含有游离二氧化硅（石英）粉尘导致永久性肺组织瘢痕形成。
严重时影响呼吸功能，丧失劳动力。
可分为速发型和晚发型。
矽肺多在从事接触二氧化硅粉尘的矿工、工人、工种兵和农民（参加铁路建设、乡镇工业接触粉尘的工种）中发生。
接触石英粉尘是否会发病取决于多种因素，长期处于高二氧化硅的环境易感矽肺，此外，还可因在短期内吸入大量游离二氧化硅粉尘，即使脱离接触后，也可能若干年后出现晚发性矽肺。
接触粉尘快者不到1年，慢者可在10多年后发生矽肺。
矽肺(silicosis)是以肺组织纤维化为主的疾病[1]。
矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式,但其发病机制仍不清楚,国内外学者在探索其发病机理方面做了大量的研究,现综述如下。
1.2矽肺发病机制石英是如何引起肺纤维化的,学者们曾提出过多种假说,如机械刺激学说,化学中毒学说和硅酸聚合学说;近年又提出可表面活性学说和免疫学说,但都难以圆满的解释发病过程,现概括如下:(1)石英颗粒表面的羟基活性基团与肺泡巨噬细胞、多核白细胞等构成氢键,产生氢的交换和电子传递,使细胞膜流动性降低,通透性增高、进而破裂。
(2)石英在粉碎过程中,硅氧键断裂产生硅载自由基,于空气中的O2, CO2、水或液体中水反应生成自由基和过氧化氢。
参与生物膜过氧化反应,引起膜损伤。
(3)石英损害巨噬细胞膜,导致细胞膜上的Na+-k+ATP酶和Ca+-ATP酶失活,线粒体和内织网Ca+-ATP酶失活,钙离子由细胞器释放入胞浆,细胞外的钙离子大量进入细胞内,形成“钙超载”,导致细胞死亡、破裂。
溶酶体的结构、功能与疾病
溶酶体的结构、功能与疾病真核生物细胞器溶酶体的研究综述摘要：溶酶体(lysosomes)是具有一组水解酶、并起消化作用的细胞器。
溶酶体为细胞内的一种细胞器，外被单位膜，内含多种更至些壁堕，能分解各种内生性或外源性物质，被视为细胞内的消化装置。
所有动物细胞(除成熟的红细胞外)和许多植物细胞均有溶酶体。
它是细胞普遍存在的一种细胞器。
内部基质含有多种高浓度的酸性水解酶。
许多研究表明，溶酶体态细胞的正常生理活动、病理过程和药理作用等方面都多有非常重要的作用。
本文将从溶酶体的发现、化学组成、结构、发生、功能极其与人类的关系等多个方面对之展开深入探讨。
关键词：溶酶体发现化学组成结构发生功能前言：溶酶体（lysosome）为细胞浆内由单层脂蛋白膜包绕的内含一系列酸性水解酶的小体。
是细胞内具有单层膜囊状结构的细胞器，溶酶体内含有许多种水解酶类，能够分解很多种物质，溶酶体被比喻为细胞内的“酶仓库”“消化系统”。
Christian de Duve（1955）在大鼠肝脏中，从比线粒体分区稍轻的地方得到含有水解酶的颗粒分区，并以可进行水解（lyso）的小体（some）这个意义而命名为溶解体（lysosome）。
溶酶体中含有40种以上的酸性水解酶，是在酸性区域具有最适pH的水解酶组。
据电子显微镜观察，溶酶体是由6～8毫微米厚的单层膜所围着的直径为0.4微米至数微米的颗粒或小泡。
由于其形态极其多样化，所以把对酸性磷酸酶活性为阳性的物质鉴定为溶酶体。
溶酶体可分为三大类，初级溶酶体（primary lysoso－me）、次级溶酶体（secondary lysosome）和残余小体。
溶酶体是由高尔基体断裂产生，单层膜包裹的小泡，数目可多可少，大小也不等，溶酶体的pH为5左右，是其中酶促反应的最适pH。
1 溶酶体的发现1955年de Duve与Novikoff首次发现溶酶体（lysosome）。
德迪夫（DE Duve,Christian Rene）比利时细胞学家。
《溶酶体与疾病》课件
废物和可重复利用的物质。
3
信号调控
溶酶体参与细胞信号途径，如细胞凋亡 和炎症反应。
溶酶体与疾病的关系
遗传突变
某些遗传突变会导致溶酶体功能异常，从而引发溶酶体相关疾病。
环境因素
暴露于有毒物质或特定环境条件下，溶酶体功能可能受到干扰，增加疾病风险。
病理生理
溶酶体在某些疾病的病理生理过程中发挥关键作用，如癌症和神经退行性疾病。
《溶酶体与疾病》PPT课 件
欢迎来到《溶酶体与疾病》PPT课件！在本课件中，我们将深入探讨溶酶体的 定义、结构与组成、功能，以及与疾病的关系，还会介绍常见的溶酶体相关 疾病、诊断与治疗，以及未来的研究方向。让我们开始吧！
溶酶体的定义
溶酶体是一种细胞内的颗粒状小器官，包含多种酶，其中以水解酶最为重要。 它们扮演着细胞内消化和废物处理的关键角色。
常见的溶酶体相关疾病
• 黑色素瘤 • 囊肿性纤维化 • 免疫缺陷相关疾病 • 老化相关疾病
溶酶体相关疾病的诊断与治疗
诊断 治疗
通过基因检测、影像学和生化指标诊断溶酶体相 关疾病。
目前的治疗方法包括基因治疗、药物疗法和支持 性治疗，着重于减轻症状和延缓疾病进展。
未来研究方向
未来的研究方向包括深入了解溶酶体的生物合成和降解机制，开发更准确的 诊断方法和创新的治疗策略，以及探索溶酶体与其他细胞器的相互作用与调 控机制。
溶酶体的结构与组成
结构
溶酶体由单层膜包裹，内含酶、蛋白质、离子通道 等。
组成
溶酶体包含多种水解酶，如蛋白酶、核酸酶和糖酶， 以及相关辅酶和膜蛋白。
溶酶体的功能
1
消化功能
溶酶体分解外源性物质（如细菌、病毒、质（如细胞器 老化产物）。
溶酶体清除细胞内垃圾，并将其分解为
溶酶体酸性脂肪酶缺乏症介绍PPT培训课件
基因检测及突变分析
基因突变筛查
通过对患者基因进行突变筛查，可发现导致酸性脂肪酶缺乏症的特定基因突变。
家系分析
通过对患者及其家属进行基因型分析，可确定遗传方式及突变基因来源。
影像学检查
03
X线检查
CT或MRI检查
超声检查
部分患者可出现骨质疏松、骨折等骨骼异 常表现，X线检查有助于发现这些异常。
对于疑似伴有中枢神经系统受累的患者， CT或MRI检查可发现脑部病变。
LALD主要是由于LAL基因突变所致，常染色体隐性遗传。基因突变 导致LAL酶活性降低或完全缺乏，使得胆固醇酯和三酰甘油无法正常 代谢，进而在溶酶体内蓄积，引发一系列临床症状。
临床表现及分型
临床表现
患者可能出现肝脾肿大、黄疸、生长发育迟缓、神经系统症 状（如智力障碍、癫痫等）以及眼部异常（如角膜混浊、视 网膜病变等）。
在诊断过程中，需要与其他引起肝脾 肿大、黄疸等症状的疾病进行鉴别， 如尼曼-匹克病、戈谢病等。通过详细 的病史询问、体格检查和实验室检查 ，有助于准确鉴别诊断。
02
溶酶体酸性脂肪酶结构及 功能
溶酶体酸性脂肪酶结构
溶酶体酸性脂肪酶是一种水解 酶，属于丝氨酸水解酶家族。
它由多个亚基组成，每个亚 基都含有特定的催化结构域
心血管疾病
脂质沉积在血管壁，增加动脉粥样硬化的风险， 可能导致冠心病、心肌梗塞等心血管疾病。
神经系统疾病
脂质在神经系统的异常沉积，可能引发脑病、神 经退行性变等疾病。
预防措施建议
饮食控制
保持低脂饮食，减少饱和 脂肪和胆固醇的摄入，增 加不饱和脂肪的摄入。
定期体检
定期监测血脂、肝功能等 指标，及时发现并处理异 常情况。
溶酶体贮积病的生物标志物解决方案
溶酶体贮积病的生物标志物解决方案溶酶体贮积症（LSD）是一组遗传性代谢疾病，是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷，导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，引起细胞组织器官功能的障碍。
溶酶体贮积病根据溶酶体中积累的化合物进行分类。
这包括鞘脂贮积病，寡糖贮积病，粘脂贮积病，粘多糖贮积病，脂蛋白储存障碍，溶酶体运输缺陷和神经元蜡样脂褐质沉积症。
因为溶酶体缺乏足够的酶活性来代谢特定的脂质化合物，所以溶酶体中的底物会积聚。
疾病也可能是由于无法将特定的脂质转运出溶酶体而引起的。
这两个问题均源于酶基因编码的特定突变。
多年来，溶酶体贮积病是无法治愈的，但现在，随着对机制的更清楚了解，已经开发出了一些有效的疗法。
主要有两种治疗这些疾病的方法：替换有缺陷的酶或抑制累积脂质的合成。
最有前途和最常见的治疗方法是酶替代疗法（ERT）。
然而，这种治疗非常昂贵，并且需要酶穿过血脑屏障。
这限制了ERT在涉及中枢神经系统（CNS）的病例中的有效性。
另一种正在研发的治疗方法是干细胞移植，既可以单独进行，也可以与ERT联合进行。
但是骨髓移植的应用有限，不能像ERT一样适用于许多情况。
第三种治疗方法是抑制积累的脂质的合成，已通过减少葡萄糖酰神经酰胺的合成在治疗I型Gaucher病中取得了一些成功。
然而，这会影响其它下游脂质的合成，而这些脂类对细胞功能也至关重要。
看来，由于所遇到疾病的复杂性，将需要综合治疗方法。
鞘磷脂病（鞘磷脂溶酶体贮存症）导致各种鞘脂在溶酶体中积聚。
10种主要的鞘脂贮积病会影响糖鞘脂通路：Farber's病，Krabbe病，Gaucher病，异染性脑白质营养不良，Fabry病，Sandhoff病，Niemann-Pick病，Sialidosis病，Tay-Sachs病和GM1神经节苷脂沉积病。
所有这些疾病的特征是由于酶缺乏或脂质从溶酶体转运无效而导致溶酶体中鞘脂的堆积。
部分溶酶体贮积病的疾病特征：以下溶酶体贮积病的生物标志物有助于溶酶体贮积病的研究：D-赤型鞘氨醇，#1802-25N-十二烷酰基-NBD-半乳糖基神经酰胺，#1633-100乳糖基神经酰胺，猪红细胞，#1500-1单唾液酸神经节苷脂GM1（NH4 +盐），#1061-5D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱，#1318-5。
溶酶体与人类疾病
溶酶体与人类疾病溶酶体是一种细胞器, 最初由德杜费( deDuve) 等于1955 年用分级分离技术从鼠肝细胞分离出来的,这是一种含有多种水解酶,对蛋白质、核酸和多糖等起溶解与消化作用的小体,故名溶酶体,溶酶体与人类疾病有着较密切的关系,如果溶酶体异常,会引发很多疾病,如痛风、矽肺等。
1 溶酶体的结构与发生溶酶体外面包有单层膜,形状和大小有一定的可变性,且与其消化活动的不同阶段有关,一般呈圆形小泡,直径0. 25 —0. 5 微米。
内含密度不等的酸性水解酶。
现已知各类细胞的溶酶体中含酶约60 种,包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类,如酸性磷酸酶,组织蛋白酶、核糖核酸酶以及芳香基硫酸酶脂A 和B 等。
各类溶酶体所含水解酶也有所不同,如溶菌酶多见于具有防御功能的粒细胞和巨噬细胞的溶酶体溶解酶能催化细菌细胞壁的水解,在肝脏或其它组织细胞的溶酶体中没有发现溶菌酶。
溶酶体膜的化学成分主要是脂蛋白,并含有较多的鞘磷脂。
大多数溶酶体里的酶是糖蛋白,但也有例外,如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。
一般认为,溶酶体里的酶在粗面内质网的核蛋白处合成,经滑面内质网运转到高尔基复合体,高尔基复合体由扁平囊群,大泡、小泡三部分组成,在那里经过加工、分拣与浓缩,被覆外膜,形成囊泡,然后离开高尔基复合体,形成初级溶酶体。
2溶酶体的功能免机体患相应的疾病,脾脏中巨噬细胞的活动及时清除了衰老的红细胞,保证了血液中单位体积内新鲜健康的红细胞数目。
内吞物质消化的另一个方面是吞饮作用,该作用是指细胞内吞小颗粒状物质和水溶性大分子如抗体、酶、激素和毒素等。
与吞噬作用不同,动物和人体所有的细胞几乎都有吞饮功能,吞饮作用的生理意义比较突出的是为细胞提供营养物质和构建细胞结构的基本化学成分。
2. 1. 2 细胞内残余物质的消化正常或病变情况下,细胞内一部分细胞结构如线粒体、内质网、分泌颗粒甚至溶酶体本身由于衰老、病变或过多时需要初级溶酶体将它们消化处理,即所谓的自噬活动。
溶酶体疾病 PPT课件
——痛风与矽肺
郭雯雯 2008210438
参考资料：
• 《人类溶酶体与溶酶体疾病》
• 何灵江，原丽红 • 生物学教学，• 在正常情况下，溶酶体膜有明 显的屏障作用，可防止水解酶 进入胞质造成细胞死亡。 • 如果某些原因使溶酶体膜受损， 各种水解酶便会进入胞质而使 细胞分解；如果进入细胞间质， 可导致组织自溶。 • 矽肺、痛风等疾病的发生就与 溶酶体膜受损有关。
第二部分：矽肺
发病机理：
矽尘SiO2 吞噬小体
石英表面的羟基与 酶体膜的磷脂或蛋 白质形成氢键
溶酶体膜通透性改变
激活成纤维细胞，导致 胶原纤维增生，降低肺 的弹性，损伤肺的功能
（ 反 复 ）
吞噬细胞崩解
释放水解酶，致纤维化因子，矽尘
第二部分：矽肺
• 目前治疗矽肺，可用克矽平类药 物中的聚以乙烯吡啶氧化物控制矽 肺病程，当克矽平和矽粒进入溶酶 体时，克矽平上的氢原子立即与矽 酸分子结合，阻止矽酸分子与溶酶 体膜结合，从而保护溶酶体膜不被 破坏。
第一部分：痛风
• 简介：
• 痛风又称高尿酸血症，属于关节炎一 种，是人体内嘌呤物质的新陈代谢发 生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少 而造成高尿酸血症。 • 血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形 式呈针状结晶沉积在关节、软骨和肾 脏中，引起组织异物炎性反应，即痛 风。
第一部分：痛风
• 症状：
• 一般发作部位为大拇指关 节，踝关节，关节等，多 见于下肢。关节剧烈疼痛， 1-7天痛像“风”一样吹 过去了，所以叫“痛风”。 • 急性痛风发作部位出现红、 肿、热、剧烈疼痛，一般 多在子夜发作，可使人从 睡眠中惊醒。痛风可引起 肾脏损害，包括痛风性肾 病、急性梗阻性肾病和尿 路结石。
罕见病-从溶酶体病说起
Fabry Disease
Recessive?
Dr Wang reported that ss many as 76 percent of carrier women experience symptoms of the disease. So he suggested that Fabry disease should not be considered an X-linked recessive disorder and that heterozygous Fabry women should not be called carriers because they experience significant life-threatening conditions requiring medical treatment and intervention.
Fabry Disease
More than 250 kinds of GLA DNA mutations Majority of them are point mutations
Fabry Disease Frequency?
1/55,000 male JAMA. 1999; 281: 249-54 1/3,100 male Am. J. Hum. Genet. 2006; 79: 31-40, Based on this result, Fabry became the most common lysosomal storage disorder.
Classification by Clinical Features
Typical Atypical, Cardiac variant
பைடு நூலகம்
可治性罕见病—溶酶体酸性脂肪酶缺乏症
可治性罕见病—溶酶体酸性脂肪酶缺乏症一、疾病概述溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(lysosomal acid lipase dificiency)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，它是由位于10q23. 31染色体上的溶酶体酸性脂肪酶基因(lysosomal acid lipase gene，LIPA，MIM613497)突变造成所编码的溶酶体酸性脂肪酶(lysosomal acid lipase，LAL)缺乏或丧失，细胞内胆固醇酯和甘油三酯水解障碍，进而在各组织细胞内积聚，引起肝脏与心血管疾病及其并发症。
LIPA基因定位于l0q23. 2—23.3，由36 kb核苷酸序列、10个外显子组成，至今已发现50余种突变类型。
LIPA基因缺失、插入和无义突变都会导致LAL 活性缺失或非常低下，而常见的局限于第10外显子的错义和缺失突变引起LAL 蛋白羧基端小缺失，LAL尚存部分活性。
根据酶缺乏程度和临床表现不同，溶酶体酸性脂肪酸酶缺乏症分为两种临床表型：Wolman病(Wolman disease)和胆固醇酯贮积病( cholesteryl ester storage disease，CESD)。
Wolman痫由于LAL严重或完全缺乏，常在婴幼儿期起病，进展迅速，为重型，由Wolman等1956年首次报道[1]。
该发病率约1：100 000活产婴，以犹太人多见，目前文献报道仅见30余例，其中，国内共4例[2-5]。
CESD由于残存部分LAL活性，故起病较晚，进展缓慢，症状较轻，表现多样，其发生率约1：40 000，仅见20余例文献报道，国内尚无相关报道。
二、临床特征Wolman病常在出生后2个月内起病，主要表现为呕吐、脂肪泻、喂养困难，生长迟缓、腹胀、进行性肝脾肿大，伴肾上腺皮质功能减退、肝功能异常、凝血功能障碍、贫血、血小板减少等。
多在3～6个月因营养不良、肝衰竭和肾上腺皮质功能减退而死亡。
胎儿期Wolman病可有肾上腺坏死、胎儿腹水等表现。
熊梦烨溶酶体与疾病
I-细胞病
病因：患者细胞中先天性缺乏N–乙酰氨基葡 萄糖转移酶，使溶酶体酶不能形成分选信号 M6P，结果溶酶体酶不能被M6P受体识别和分 选进入溶酶体，而被分泌到细胞外进入血液.
症状：溶酶体的水解酶几乎全部丢失，造成消 化的底物蓄积在溶酶体中，最终在病人的细胞 中形成大的包涵体。
溶酶体与类风湿关节炎
目前对类风湿关节炎的病 因还不清楚，但此病所表 现出来的关节骨膜组织的 炎症变化以及关节软骨细 胞的腐蚀，被认为是细胞 内的溶酶体的局部释放所 致。
类风湿性关节炎可能的致病机理
类风湿性因子-如IgG
吞噬
巨噬细胞、中性粒细胞
溶酶体酶外逸
腐蚀软骨
代谢产物
产生激肽
引发关节组织的炎症反应Fra bibliotek溶酶体与疾病
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先天性溶酶体病 溶酶体与类风湿关节炎
先天性溶酶体病
先天性溶酶体病是由于染色体上某些基因发生 突变,而先天缺乏某些溶酶体酶而导致的一类 代谢性遗传病。
患者因酶缺失或酶结构缺陷，致使细胞中相应 的底物无法降解而贮存，堆积在次级溶酶体中， 造成细胞代谢障碍，故又称溶酶体贮积病。
目前已知此类疾病有40 种以上,大致可分为糖 原贮积病、脂质沉积病、粘多糖沉积病等几大 类。
几种先天性溶酶体病
（一）.庞皮病（Ⅱ型糖原贮积病） （二）.泰-勒二氏病 （三）.高歇氏病 （四）.I-细胞病
I-细胞病
病因：患者细胞中先天性缺乏N–乙酰氨基葡 萄糖转移酶，使溶酶体酶不能形成分选信号 M6P，结果溶酶体酶不能被M6P受体识别和分 选进入溶酶体，而被分泌到细胞外进入血液.
溶酶体酶缺陷诊断详述
溶酶体酶缺陷诊断详述*导读：溶酶体酶缺陷症状的临床表现和初步诊断?如何缓解和预防？粘多糖贮积病是一组由于溶酶体酶缺陷造成的酸性粘多糖分子(氨基葡聚糖)不能降解，导致组织中大量粘多糖沉积和尿中粘多糖排泄增加而发生的疾病。
根据临床表现和酶缺陷，MPS可以分为Ⅰ～Ⅶ等6型，其中Ⅰ型分为ⅠH型、ⅠS型，Ⅴ型已改称ⅠH/S型。
除Ⅱ型为性连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。
如同其他溶酶体累积病一样，各型MPS大多在1周岁左右发病，病程都是进行性的，并且累及多个系统，有着类似的临床症状，但各型的病情轻重不一，且有各自的特征，其中以ⅠH型最典型，预后最差，患儿常在10岁以前死亡;ⅠS型病情最轻。
病变主要累及骨骼，也可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。
21-羟化酶缺陷症：多囊卵巢的激素测定为肾上腺DHEAS生成增加，21羟化酶或11β羟化酶缺陷。
多囊卵巢综合征是一种卵巢增大并含有很多充满液体的小囊，雄激素水平增高、不能排卵的内分泌疾病。
最显著的特征是无排卵。
细胞色素C氧化酶缺乏症：是范科尼综合征的一种，范科尼(Fanconi)综合征是一种遗传性或获得性疾病.常与胱氨酸病相伴发,其特征是近端肾小管功能异常,引起葡萄糖尿,磷酸盐尿,氨基酸尿及碳酸氢盐尿。
先天性乳糖酶缺乏：婴儿出生后进食母乳或牛乳后不久即出现呕吐，不能成长，出现脱水、酸中毒、乳糖尿和氨基酸尿症，病情严重，预后较差。
本病又称双糖不耐受症，系指各种先天性或后天性疾病，使小肠黏膜刷状缘双糖酶缺乏，使双糖的消化、吸收发生障碍，进食含有双糖的食物时发生的一系列症状和体征。
分为原发性和继发性双糖酶缺乏症，其中包括乳糖酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、海藻糖酶等缺乏，以乳糖酶缺乏症最常见。
乳糖酶缺乏症又称乳糖不耐受症或乳糖吸收不良症。
乳糖酶能使乳糖分解为半乳糖和葡萄糖，由于乳糖酶缺乏，患者进食乳糖后仅有轻微的双糖吸收，余者均进入小肠下段。
肠腔的细菌使双糖发酵产生乳酸等有机酸及二氧化碳和氮气，未吸收的双糖使肠腔内渗透压增高，肠道水分吸收减少引起腹泻。
溶酶体与疾病
fibroblast成纤维细胞
secreted 分泌
N-acetylglucosamine N-乙酰葡萄糖胺
phosphotransferase磷酸转移酶
α-glucosrdaseα-葡糖苷酶 glycogen 糖原 β–N-已糖苷酶
β-N-hexosaminidase
organelle细胞器 sphingolipid 鞘脂类 dysfunction 功能障碍
（四）.I-细胞病
病因：患者细胞中先天性缺乏 N–乙酰氨 基葡萄糖转移酶，使溶酶体酶不能形成分 选信号M6P,结果溶酶体酶不能被M6P受体 识别和分选进入溶酶体，而被分泌到细胞 外进入血液。
其他疾病
1.癌症与溶酶体 2.休克与溶酶体 3.婴儿畸形的形成与溶酶体
溶酶体与癌的发生有关
1.致癌作用的辅助因子通过影响溶酶 体膜的通透性从而诱发细胞的异常分裂。
bloodsteam 血液的流动
placental胎盘的
oligosaccharid chains寡聚糖链 endocytosis 胞吞作用 bone marrow 骨髓
一.溶酶体的功能
消化分解作用 参与受精过程 参与细胞分泌 参与机体的器官组织变态和退化 吸收和消除陈旧的骨基质
二.溶酶体缺陷导致的疾病
Disorders Resulting from Defects in Lysosomal Function
溶酶体功能的缺陷导致 的机能失调
lysosomal溶酶体的 hydrolytic水解的
content内含物 矽
silica二氧化
phagocytic cell吞噬细胞
lung肺
fiber 纤维素 理细胞
通透性升高 3.细胞内pH值下降，酸性水解酶活
什么是溶酶体贮积症？
什么是溶酶体贮积症？溶酶体贮积症（LSDs）是⼀组遗传性代谢病，约有50余种疾病，虽然每种LSDs均较少见。
但我们可以通过细胞形态特征可以诊断或拟诊断⼽谢病、尼曼-匹克病、海蓝组织细胞增⽣症和Chediak-Higashi综合征，其他亚型我们很难通过细胞形态来诊断和或鉴别诊断。
病例提供者：1、王蓉江苏省⼈民医院⾎液科实验室2、王琰江苏省⼈民医院⾎液科实验室3、王慧江苏省⼈民医院⾎液科实验室4、朱君南京市⼉童医院检验科病例整理者：张姝江苏省靖江市⼈民医院检验科审校：张建富江苏省⼈民医院⾎液科病例⼀：尼曼-匹克C型现病史患者蒋某某，⼥,8岁4⽉，发现肝脾肿⼤伴肝功能损害7年，患⼉于7年前因'⽀⽓管肺炎'在当地医院治疗，期间查B超⽰肝脾肿⼤，查肝功能⽰ALT 119U/L，AST 110U/L，尿巨细胞病毒阳性，考虑'巨细胞病毒性肺炎'。
抗病毒治疗两周后，复查肝功能⽰ALT、AST进⾏性升⾼，于2010-11-25收住我科，复查肝功能最⾼ALT 731U/L,AST 1050U/L，尿CMV-DNA阳性，完善相关检查未见明显异常，予保肝治疗后复查ALT、AST下降，但未降⾄正常。
7年来于我科门诊共随访2次，复查肝功能，ALT、AST维持在100-150U/L，B超⽰肝脾明显增⼤，现为⾏肝穿刺活检拟'肝脾肿⼤待查'收住我科。
患⼉病程中⼀般情况可，外周⾎常规⽩细胞总数，⾎红蛋⽩和⾎⼩板⽆明显异常。
细胞形态学⽼师们的讨论病例⼆：海蓝组织细胞增⽣症现病史患者苏XX，⼥，26岁。
主诉体检发现脾⼤⼆个⽉，2⽉前单位体检，B超⽰：脾⼤。
长径10cm，厚5cm。
⼄肝两对半阴性。
⽣化未见明显异常。
外周⾎常规⽰：⽩细胞3.3X109/L，N2.5X109/L，Hb125g/L，PLT101X109/L。
胸部CT⽰：两上肺⼩叶⼩结节。
平时⽆明显不适。
体格检查：神清，⼀般可，浅表淋巴结未及腹软，脾肋下2指。
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溶酶体酶的异常释放引起的两种疾病综述【摘要】随着科学技术的发展，人们更多的从细胞生物水平上解释有关疾病，溶酶体酶异常释放会引起某些疾病，本文就溶酶体酶的异常释放引起的两种疾病——矽肺、痛风，从细胞水平，对这两种疾病的发病机制进行综述。
【关键词】溶酶体溶酶体酶矽肺痛风发病机制【正文】1.矽肺1.1概述硅沉着病又称为矽肺，是尘肺中最为常见的一种类型，是最早被认识的职业性肺病，见于有多年硅尘吸入史的患者。
患者因长期吸入大量含有游离二氧化硅（石英）粉尘导致永久性肺组织瘢痕形成。
严重时影响呼吸功能，丧失劳动力。
可分为速发型和晚发型。
矽肺多在从事接触二氧化硅粉尘的矿工、工人、工种兵和农民（参加铁路建设、乡镇工业接触粉尘的工种）中发生。
接触石英粉尘是否会发病取决于多种因素，长期处于高二氧化硅的环境易感矽肺，此外，还可因在短期内吸入大量游离二氧化硅粉尘，即使脱离接触后，也可能若干年后出现晚发性矽肺。
接触粉尘快者不到1年，慢者可在10多年后发生矽肺。
矽肺(silicosis)是以肺组织纤维化为主的疾病[1]。
矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式,但其发病机制仍不清楚,国内外学者在探索其发病机理方面做了大量的研究,现综述如下。
1.2矽肺发病机制石英是如何引起肺纤维化的,学者们曾提出过多种假说,如机械刺激学说,化学中毒学说和硅酸聚合学说;近年又提出可表面活性学说和免疫学说,但都难以圆满的解释发病过程,现概括如下:(1)石英颗粒表面的羟基活性基团与肺泡巨噬细胞、多核白细胞等构成氢键,产生氢的交换和电子传递,使细胞膜流动性降低,通透性增高、进而破裂。
(2)石英在粉碎过程中,硅氧键断裂产生硅载自由基,于空气中的O2, CO2、水或液体中水反应生成自由基和过氧化氢。
参与生物膜过氧化反应,引起膜损伤。
(3)石英损害巨噬细胞膜,导致细胞膜上的Na+-k+ATP酶和Ca+-ATP酶失活,线粒体和内织网Ca+-ATP酶失活,钙离子由细胞器释放入胞浆,细胞外的钙离子大量进入细胞内,形成“钙超载”,导致细胞死亡、破裂。
(4)巨噬细胞受损后,释放出多种细胞因子,包括白细胞介素Ⅰ、肿瘤坏死因子、纤维粘联蛋白、转化生长因子等。
这些因子参与刺激成纤维细胞增生或网织纤维及胶原纤维的合成。
(5)肺泡Ⅰ型上皮细胞在石英的作用下,变性肿胀,崩解脱落,当肺泡Ⅱ型上皮细胞不能及时修补时,基底膜受损松解,暴露间质,激活成纤维细胞增生。
(6)巨噬细胞功能改变及受损后,启动免疫系统,形成抗原抗体复合物,沉淀在网状纤维上,形成矽结节透明样物质。
2 矽肺纤维化发生中的细胞机制肺泡巨噬细胞是矽尘作用的主要靶细胞。
矽尘进入肺泡后,肺泡巨噬细胞吞噬矽尘颗粒,细胞活化并产生大量炎性因子和致纤维化因子,如活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、脂多糖(LPS)、细胞因子[如白细胞介素IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤维粘连蛋白(FN)、转化生长因子(TGF-α)]、趋化因子以及巨噬细胞源性生长因子等。
近年来的研究表明,肺巨噬细胞除了通过分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外,其细胞凋亡在矽肺炎症/纤维化发生发展中也具有重要的意义。
在矽肺病变早期,肺巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞,消除炎症,重塑肺组织结构以及维持肺功能;但晚期阶段,随着巨噬细胞凋亡的增多,又不利于这一保护过程。
对矽肺病变中肺巨噬细胞凋亡机制的研究发现, IL-1β、诱导型一氧化氮合酶( iNOS)基因敲除鼠暴露于矽尘,其肺细胞(包括肺巨噬细胞)凋亡数量、炎症反应程度与野生型鼠相比明显减轻;体外培养的巨噬细胞系(IC-21), IL-1β抗体和iNOS抑制剂(左旋精氨酸甲脂L-NAME)均能抑制矽尘诱导的细胞凋亡,提示IL-1β、NO对矽肺病变中的细胞凋亡起重要的调控作用。
吴逸明等[2]对实验性矽肺肺泡巨噬细胞类胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)表达水平研究结果表明:肺泡巨噬细胞(PAM)受到石英粉尘激活后,会参与矽肺节形成。
随着染尘后时间的延长,矽结节IGF-1着色强度逐渐加深,说明IGF-1分泌增加,从而也就说明IGF-1在矽肺纤维化形成和维持过程中发挥着重要作用。
研究还发现受矽尘刺激的肺泡巨噬细胞分泌大量炎性因子作用于肺成纤维细胞,使之增生、活化。
如TNF-α、转化生长因子β(TGF-β)能促进培养的人肺成纤维细胞增生、胶原产生增加,并促进矽肺患者肺成纤维细胞IL-6的产生。
矽尘可上调小鼠肺上皮细胞系(MLE-15)内单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、巨噬细胞趋化蛋白-2 (MCP-2) mRNA水平,从而促进炎症反应[3]。
矽尘还可直接对肺成纤维细胞起作用,当矽尘与人肺成纤维细胞系(WI21003)共培养时,细胞吞噬矽尘,细胞内IL-1αmRNA水平上调。
另外,淋巴细胞、肥大细胞等炎细胞通过释放多种细胞因子也参与矽肺纤维化过程。
在实验性近交小鼠矽肺模型中,发现其支气管肺泡灌洗液及肺内结节性病灶中有大量淋巴细胞聚集[。
也有人认为,矽肺局部有大量干扰素γ(IFN-γ)产生,归因于肺淋巴细胞总数增加及产生IFN-γ的淋巴细胞比例上调。
同时,矽肺病变组织中肥大细胞也很丰富,可能主要是通过分泌bFGF参与肺纤维化过程。
3 相关介质在肺纤维化中的作用目前认为与肺纤维化有关的活性分子主要有:细胞因子、生长因子、细胞黏附分子、基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂(MMPs/TIMPs)等。
细胞因子和生长因子类是调控肺炎症(纤维化过程)的最重要的活性介质,其中TNF、IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1 (MIP-1)、MIP-2、白三烯B4 (LTB4)、PGE2参与炎症反应过程; TNF-α、TGF-β、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、内皮素-1 (ET-1)被认为是促进肺纤维化的因子,而IFN-γ、肝细胞生长因子(HGF)则是抑制纤维化的因子。
在矽肺纤维化中, TNF-α、TGF-β研究最多,也最重要。
TNF-α对多种炎细胞有趋化作用,并诱导肺血管内皮细胞、上皮细胞产生趋化因子、黏附分子等,还可刺激肺成纤维细胞增生。
TGF-β因调节ECM生成和降解决定了其在器官纤维化损伤中的重要地位。
研究发现, TGF-β1、TGF-β3作用于原代人肺成纤维细胞,可诱导多种胶原蛋白等细胞外基质的合成。
TGF-β表达水平在矽肺细胞模型、动物模型中均升高,矽肺患者纤维化损伤的肺组织中,TGF-β表达也呈强阳性[6]。
4 细胞信号转导途径在肺纤维化过程中的作用ROS和RNS是与矽肺组织破坏、炎症反应、肉芽肿形成和纤维化进展密切相关的一类信号分子。
MAPK家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键信号分子,其主要成员包括细胞外调控激酶(ERK)、Janus激酶(JNKs)、P38激酶。
同时,多种刺激因子均可激活MAPK分子,随后反式激活核转录因子(如NF2κB、AP-1),参与基因表达调控。
研究发现,吸入的颗粒物质可与呼吸道上皮细胞相互作用,上调JNK1和ERK2活力,促进细胞增殖。
有学者证实,新破碎的晶体硅能诱导大鼠肺上皮细胞内ERK1、ERK2、P38激酶磷酸化,进而导致转录因子AP-1的激活[12]。
矽尘也可刺激大鼠成纤维细胞内ERK激酶(ERKkinase/MEK)和ERK磷酸化, MEK/ERK通路则能改变成纤维细胞的增殖活性,导致肺纤维化。
核转录因子(NF-κβ)和激活蛋白1 (AP-1)通过与靶基因上游启动子特定的结合位点作用,调节许多炎症相关基因mR-NA转录和翻译等。
总之,矽尘进入肺内,尘粒、效应细胞、细胞因子等之间彼此相互影响,构成复杂的细胞分子网络。
胞内信号分子通过多种信号传导途径,最终激活细胞内转录因子,调控肺炎症(纤维化)进程。
矽肺的发病机制是一个复杂的过程,应考虑到二氧化硅本身的理化特性和巨噬细胞的坏死作用,亦应考虑到机体本身免疫反应的存在。
在矽肺的整个发病过程中,矽尘与肺泡细胞之间的相互作用是矽肺发病的关键,矽尘破坏巨噬细胞生物膜是矽肺发病的起点,巨噬细胞释放的多种因子是形成矽肺的必要条件。
2、痛风2.1概述痛风多发人体各部位，关节剧烈疼痛，痛不欲生的“痛”，很快1-7天痛像“风”一样吹过去了，所以叫“痛风”。
痛风是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。
痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石是沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形,累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等[1]。
常并发心脑血管疾病而危及生命。
好发男性,绝经期女性、40~50岁为发病高峰。
分原发性(遗传、酶缺陷等)、继发性(慢性溶血性贫血、甲状旁腺功能亢进、各种肾病等)。
痛风发病的先决条件是高尿酸血症,高尿酸血症是指37℃时血清中尿酸含量男性超过416μmol/L(70mg/L);女性超过357μmol/L(60mg/L)[1]。
超过此浓度时尿酸盐可沉积在组织中,造成痛风组织学改变。
5%~12%的高尿酸血症患者最终发展成为痛风,高尿酸血症患者只有出现尿酸盐结晶沉积、关节炎、肾病、肾结石等称为痛风。
因此,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础,其次尿酸盐沉积引起炎性反应,现仅从以上两方面阐述痛风的发病机制。
2.2高尿酸血症的发病机制（1）尿酸的生成尿酸是嘌呤代谢的最终产物,人体内嘌呤有如下两个来源。
外源性:来源于食物,占体内尿酸来源的20%,由于食物中摄入的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸,因此高嘌呤饮食可使血尿酸浓度增高;反之低嘌呤饮食可使血尿酸浓度降低,但痛风患者采用低嘌呤饮食或无嘌呤饮食,虽然可降低血尿酸但不能完全纠正高尿酸血症,因此高嘌呤饮食不是原发病因,而是痛风诱发和加重的原因。
内源性:占体内尿酸来源的80%,是体内尿酸生成增多的首要因素。
包括嘌呤生物合成增多和分解加速,可分为原发性尿酸生成增多和继发性尿酸生成增多。
原发性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷,嘌呤代谢反馈调节及尿酸合成途径见。
酶缺陷的部位可能有:①磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。
②磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高。
③次黄嗦呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少,以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱。
④黄嘌呤氧化酶活性增加,以上这些酶的缺陷均可导致尿酸生成增多。
上述酶缺陷的前3项已证实可引起临床痛风,经家系调查表明为性连锁遗传。
继发性尿酸生成增多,包括酶的缺陷、细胞转换增加和嘌呤核苷酸分解加速:①细胞转换增加常由血液病、恶性肿瘤、银屑病等疾病导致体内核酸合成和分解增强,血尿酸水平增高。
②嘌呤核苷酸分解加速:细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解,核酸分解加速,尿酸生成增多[4]。