胰腺癌KRAS突变靶向新药进展

胰腺癌KRAS突变靶向新药进展

胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。

法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。

胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。

目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。

靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。