胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
kras基因突变
kras基因突变简介基因是指遗传信息的基本单位，它决定了一个生物的特征和功能。
kras基因是一个重要的癌症相关基因，它编码一种调控细胞生长和分化的蛋白质。
当kras基因发生突变时，会导致信号通路的异常激活，从而促进癌细胞生长和转移。
本文将介绍kras基因突变的相关知识，包括突变类型、突变机制、与癌症发展的关系以及治疗策略等方面。
突变类型kras基因突变包括点突变、缺失突变和插入突变等多种类型。
其中，点突变是最常见的一种突变形式。
点突变可进一步分为错义突变、无义突变和核酸“读框移位”突变。
错义突变是指突变导致氨基酸序列发生改变，进而影响蛋白质的功能。
无义突变则会导致编码蛋白质的氨基酸序列中产生一个过早的终止密码子，从而导致蛋白质合成提前终止。
核酸“读框移位”突变则是由于核酸序列的插入或删除导致蛋白质合成中出现移位错误。
突变机制kras基因突变主要是由某些致癌物质、DNA复制错误、DNA损伤修复失调等因素引起的。
致癌物质可以直接损害DNA结构，导致突变的发生。
DNA复制过程中出现错误也会导致基因突变，特别是在细胞分裂速度较快的肿瘤细胞中，这种错误更容易发生。
此外，DNA损伤修复系统的失调也是kras基因突变的重要原因之一。
当DNA损伤修复系统发生错误或缺陷时，它无法正确修复已经受损的DNA，进而导致kras基因发生突变。
与癌症发展的关系kras基因突变与多种癌症的发展密切相关，特别是胰腺癌、结肠癌和肺癌等。
kras基因突变可以导致肿瘤细胞长期激活RAS蛋白，进而促进细胞的增殖和生存，导致肿瘤的形成和发展。
此外，kras基因突变还可能影响肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物的敏感性，从而影响治疗效果。
治疗策略针对kras基因突变的癌症，目前尚缺乏特效的靶向治疗方法。
然而，科学家们正在不断努力寻找新的治疗策略。
一项研究表明，通过抑制kras基因突变所激活的信号通路，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。
因此，研发针对此信号通路的新药物可能成为一种治疗策略。
胰腺癌治疗应朝靶向治疗发展
胰腺癌治疗应朝靶向治疗发展胰腺癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。
据世界卫生组织统计，世界上每年胰腺癌新发病例约为21.6万人，占全部恶性肿瘤的2%,但是胰腺癌的死亡率非常高，与发病率十分接近，在癌症死因中占第4位。
胰腺癌可发生于胰腺的头、体、尾部或累及整个胰腺，但以胰头部最多，约占胰腺癌的60%～70%。
发生于胰体者次之，尾部最少见。
肉眼观肿瘤呈圆形或卵圆形。
边界有的分明，有的弥漫浸润与邻近胰腺组织难以分辨。
胰腺癌的治疗仍然是非常棘手的临床问题。
手术切除仍是目前首选的治疗方式，但由于受胰腺解剖学及生物学特征等因素的影响，确诊时多属晚期，手术切除的机会只有15%-20%甚至更低，而且术后仍有复发转移。
因此，我们尝试采用分子靶向治疗，以期改善晚期患者的生存质量，提高治疗率和生存率。
目前针对胰腺癌治疗的分子靶向制剂主要为抑制表皮生长因子受体（EGFR）和抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体，EGFR靶向制剂主要包括西妥昔单抗（cetuximab）、吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）；VEGF和VEGFR靶向制剂主要包括贝伐单抗（bevacizumab）、单抗DC101、抑制剂ZD6474和SU5416。
当然，在使用这些药物前都是明确了基因突变类型的。
尽管抗EGF或VEGF的治疗最初能够产生抑制胰腺癌的作用，但是肿瘤细胞能够产生内在的突变以拮抗这些药物的作用，这种突变能使肿瘤的表达信号通道绕过被阻断的部分从而保持肿瘤的活性，无论是EGF或VEGF，其不同的受体组成该信号通道的下游，因此尽管药物抑制了其中的几个受体，下游的信号仍能通过不被抑制的受体传导下去从而保持肿瘤的生物活性，这也称为肿瘤的耐药性。
针对肿瘤的这种特性，寻找能抑制多靶点或联合不同作用途径的药物进行多靶点阻断传导信号将是未来胰腺癌治疗的一个新的重要发展方向。
研究专家也发现在应用抗EGF或VEGF治疗和传统的化疗在抑制胰腺癌部分信号通道的传递或癌基因的表达的同时也激活其他一些基因的表达，比如K-Ras、NF-kB（nuclear factor-kappaB），其活性增加可刺激肿瘤细胞的增殖。
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展
胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展1. 引言胰腺癌是一种高度致死性的肿瘤，其发病率逐年上升。
根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，胰腺癌已成为世界上第四大死亡原因。
传统的临床病理学已为胰腺癌的诊断和治疗提供了有价值的信息，但是随着分子生物学的进展，我们对胰腺癌的病理分型和分子生物学机制有了更深入的认识。
本文将对胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展进行综述。
2. 胰腺癌的病理分型根据病理学特征，胰腺癌可以分为以下几种类型：2.1 导管内乳头状黏液性腺瘤（IPMN）IPMN是一种胰腺原发性癌前病变，主要表现为胰腺导管的扩张和黏液性分泌物的堆积。
IPMN可以进展为癌症，因此对于有IPMN的患者需要密切监测和定期随访。
2.2 浸润性导管癌（IDC）IDC是最常见的胰腺癌类型，占所有胰腺癌的70-80%。
IDC的特征是癌细胞浸润到胰腺导管和周围组织中，而且常见转移至淋巴结、肝脏和其他远处器官。
2.3 浸润性小管状腺癌（ITAC）ITAC是一种相对罕见的胰腺癌类型，占所有胰腺癌的约5-10%。
ITAC的特征是癌细胞形成小管状结构，并有明显的浸润性生长。
ITAC的预后相对较好，但仍然存在一定的复发和转移风险。
2.4 黑色素瘤少数胰腺癌是黑色素瘤的转移病灶，这种类型的胰腺癌很罕见，但需要与其他类型的胰腺癌进行鉴别诊断。
3. 胰腺癌的分子生物学研究进展随着分子生物学技术的不断发展，人们对胰腺癌的分子生物学机制有了更深入的了解。
以下是一些关键的研究进展：3.1 KRAS 基因突变KRAS基因的突变是胰腺癌中最为常见的遗传变异。
这种突变可以导致细胞信号通路的异常激活，促进癌细胞增殖和转移。
因此，针对KRAS基因突变的治疗成为了胰腺癌研究的一个重要方向。
3.2 CDKN2A 基因突变CDKN2A基因编码的蛋白质在正常情况下可以抑制细胞周期的进程。
然而，CDKN2A基因的突变会导致细胞周期异常，进而促进癌细胞的不受控制生长。
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用胰腺癌可算得上是目前最难有效控制的恶性肿瘤，它不仅对许多治疗手段有局限性，而且疗效也不甚良好，以前诱发胰腺癌的病因尚未完全清楚，但是德州大学的癌症中心一项研究成果发现一种诱发胰腺癌的基因突变，这也许为胰腺癌的病因找到了证据，也为有效治疗提供了一种突破口。
近期在癌症研究领域，多名学者推荐了由德州大学MD Anderson癌症中心完成了的一项重要研究成果：发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色。
这种突变基因就是KRAS,ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上。
在ras基因中，KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。
这种基因还参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
研究人员研发了一种新型诱导KRAS转基因：iKRAS（inducible KRAS），并培育带有这种基因的小鼠。
这样研究人员就能通过注入多西环素（doxycycline），观察小鼠胰腺中KRAS的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。
代谢研究表明KRAS中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少，以及葡萄糖摄入降低，和乳糖生成，研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。
这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中，因此研究人员又分析了己糖胺合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），以及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）--这两个途径都参与了细胞构建，比如DNA和RNA的组装。
研究人员发现随着KRAS基因表达中止，一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤：通过HBP的蛋白糖基化水平降低，这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。
KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的表征以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征的研究
KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的表征以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征的研究胰腺癌是死亡率较高的一种癌症,患病后平均存活时间只有6个月,5年生存率只有3%-5%。
70%-95%的胰腺癌组织中都存在KRAS基因突变,胰腺癌肿瘤细胞所处的组织环境血管化程度低,营养较为贫瘠。
已有研究报道证明,胰腺癌细胞可通过KRAS突变所诱导的巨胞饮作用摄取胞外蛋白质,以维持肿瘤细胞的生存和增殖,相应地这种细胞较少依赖网格蛋白介导的内吞途径内化胞外物质。
近年来纳米抗肿瘤药物载体的研究逐渐受到了广泛的关注,针对于不同肿瘤细胞设计不同的纳米抗肿瘤药物载体也是研究的重点之一,本研究致力于KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的确认,巨胞饮结构特点和发生位置的分析,巨胞饮组成的分析以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征等研究,为达到以上研究目标,本论文按如下方案实施:1、合成带有两端酶切位点的HSA基因全序列,连接到pPIC9K质粒中,并转入毕赤酵母菌株rHSA GS115,使HSA基因融入酵母基因组中,又通过表达、鉴定及摇瓶培养、蛋白纯化浓缩等步骤,得到具有一定浓度和纯度的重组人血清白蛋白,连接到红色荧光分子Alexa Fluor 568上,获得了本研究所需要的重要工具蛋白rHSA和rHSA-Alexa Fluor 568。
2、利用含有十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)的培养液孵育细胞,刺激细胞产生巨胞饮,观察到细胞表面出现大量“杯”状结构,分别给予细胞带有绿色荧光的巨胞饮标志物Dextran Alexa Fluor488,以及已被确认是通过巨胞饮进入细胞的白蛋白(rHSA-Alexa Fluor 568),都观察到了“杯”状结构和它们的共定位,在同时含有Dextran Alexa Fluor488、Dextran Alexa Fluor488两种培养液孵育细胞后我们也观察到了二者的共定位,确认了“杯”状结构为巨胞饮在细胞表面的瞬时状态,经过进一步的研究获得了巨胞饮结构的尺寸信息和大致形态,为方便理解,给出了巨胞饮的三种形态示意图。
最新：NCCN胰腺癌临床实践指南更新解读要点(全文)
最新：NCCN胰腺癌临床实践指南更新解读要点（全文）摘要胰腺导管腺癌生物学行为不良、预后较差，如何规范诊疗以进一步提高术后生存率和长期生存质量是胰腺外科医生长久以来所面临的难题。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南于2023年6月19日发表了本年度第2版胰腺癌诊治指南。
相较于前版，新版指南做出如下更新：NALIRIFOX 方案正式进入局部进展期和转移性胰腺癌的一线全身治疗中；功能状态评分细分为良好（0~1分），中等（2分）和较差（3~4分）；以及某些新型药物纳入了胰腺癌靶向治疗的范畴，整体治疗趋于精准化、综合化、实效化。
NCCN指南在全球范围内具有权威的影响力，期待未来更多循证医学证据的面世，从而使胰腺癌的治疗更加规范。
胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma）是一种预后不佳、死亡率极高的恶性肿瘤。
随着外科、肿瘤科、病理科等科室诊断水平不断进步、外科干预技术不断升级、局部治疗手段不断涌现以及新型抗肿瘤药物不断问世，胰腺癌的诊治已初见曙光。
但据2021年流行病学数据显示，胰腺癌病人死亡率仍逐年攀升，占美国恶性肿瘤相关死亡率第4位［1］，在我国这一数值为第6位［2］。
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南形成了由外科、肿瘤内科、病理科等数十位专家组成的专家小组，结合最新的高质量循证医学证据和专家共识，出版了2023年胰腺癌临床实践指南（V2版）［3］，以期进一步规范胰腺癌诊治流程，提高病人生存率和总体生活质量。
新版指南较前版在体能评分、联合用药方案和免疫治疗等方面有所更新，本文将就以上更新点对新版指南进行解读。
1 胰腺癌病人的临床检查和危险因素筛查当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时，新版指南建议通过腹部CT或MRI行横断面扫描。
多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment，MDT）模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强CT、肝脏MRI、超声胃镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）等方式评估可切除性及是否转移，指导肿瘤分期。
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展胡润，李俊蒽，姚沛，桂仁捷，段华新湖南师范大学附属第一医院，湖南省人民医院肿瘤科，长沙 410005通信作者：段华新，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）摘要：胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率正逐年上升，大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。
尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。
随着精准医疗时代的来临，分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境，针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果，因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。
本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展，为胰腺癌患者提供新的治疗策略。
关键词：胰腺肿瘤；分子靶向治疗；免疫疗法基金项目：湖南省自然科学基金（2020JJ8084）Advances in molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancerHU Run，LI Junen，YAO Pei，GUI Renjie，DUAN Huaxin.（Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）Corresponding author： DUAN Huaxin，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）Abstract：Pancreatic cancer is one of the most prevalent malignant tumors of the digestive system， and its incidence and mortality rates are increasing year by year. Most patients with pancreatic cancer are unable to receive surgery due to the advanced stage. Although chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have prolonged the survival time of patients to some extent，some patients cannot tolerate chemotherapy and hence lose the opportunity for treatment. With the advent of the era of precision medicine， molecular-targeted therapy has exhibited an excellent therapeutic efficacy and has thus become one of the most important treatment techniques for tumors； however， due to the high heterogeneity of pancreatic cancer and its complicated tumor microenvironment， molecular-targeted therapy for pancreatic cancer has not achieved notable results. Therefore， it is imperative to seek new therapeutic targets and medications to overcome this issue. This article reviews the latest advances in the research on molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancer based on common molecular targets and tumor immunity-related therapeutic targets， in order to provide new treatment strategies for patients with pancreatic cancer.Key words：Pancreatic Neoplasms； Molecular Targeted Therapy； ImmunotherapyResearch funding：Natural Science Foundation of Hunan Province of China （2020JJ8084）胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经属于晚期。
10大癌症新发现你值得关注
10大癌症新发现你值得关注癌症是当今世界上最致命的疾病之一。
每年有数百万人死于各种类型的癌症，这使得癌症研究成为医学界的一个重点领域。
近年来，科学家和医生们取得了一些重要的突破，发现了一些新的癌症类型以及与之相关的治疗方法。
本文将介绍10大癌症新发现，这些发现对于我们理解和治疗癌症具有重要意义。
首先，乳腺癌是女性最常见的癌症之一。
最新的研究发现，乳腺癌的发生与乳腺组织中一种叫做BRCA1基因的变异有关。
科学家们发现，BRCA1基因突变与乳腺癌的风险显著增加。
这一发现为乳腺癌的早期筛查和基因治疗提供了新的可能。
第二，非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型。
最近的研究发现，一种叫做EGFR的蛋白质在非小细胞肺癌的发生和发展中起到了重要作用。
科学家们发现，某些EGFR突变可以导致非小细胞肺癌的抵抗常规化疗药物。
基于这一发现，研究人员正在开发针对EGFR突变的新药物，以提高非小细胞肺癌患者的治疗效果。
第三，结直肠癌是一种常见的癌症类型，对于其发生和进展的研究一直是医学领域的热点。
近期的研究发现，一种叫做微生物组的微生物群落与结直肠癌的发生密切相关。
科学家们发现，在结直肠癌患者中，微生物组的组成发生了显著变化。
这一发现为结直肠癌的早期诊断和治疗提供了新的思路和方向。
第四，胃癌是全球范围内最常见的癌症之一。
最新的研究表明，一种名为Helicobacter pylori (Hp)的细菌与胃癌的发生密切相关。
科学家们发现，感染Hp细菌的人患胃癌的风险高于未感染的人。
这一发现引发了科学家们进一步探索Hp细菌与胃癌之间关系的兴趣，并为胃癌的预防和治疗提供了新的方向。
第五，前列腺癌是男性最常见的癌症之一。
最近的研究发现，一种叫做PTEN的基因在前列腺癌的发生和发展中扮演着重要角色。
科学家们发现，PTEN基因的突变与前列腺癌的发生密切相关。
这一发现为前列腺癌的早期诊断和靶向治疗提供了新的线索。
第六，肝癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一。
KRAS基因突变对胰腺癌的影响
KRAS基因突变对胰腺癌的影响根据美国密歇根大学综合癌症中心研究人员的一项新研究，几乎所有的胰腺癌中发现的突变蛋白不仅在癌症的形成中而且在癌症持续的生长中发挥着重要的作用。
这一发现为开发新的疗法治疗这种致命性疾病提供了可能的靶标。
在对36例胰腺癌组织及癌旁胰腺组织中BRAF基因15号外显子及KRAS基因12号密码子进行测序后。
结果36例胰腺癌组织中，25例出现KRAS基因12号密码子突变（69.4％，25／36），3例出现BRAF基因V600E突变（8.3％，3／36），且均同时存在KRAS突变。
11例KRAS野生型胰腺癌组织中未发现BRAF突变；癌旁胰腺组织中均未检出突变。
结论：胰腺癌组织中BRAF基因突变可能并非主要突变，且常与KRAS基因突变同时存在。
研究人员已经知道，在KRAS基因突变是导致胰腺癌的发展。
这些突变经常出现在癌前病变，意味着它在胰腺癌中发挥了早期作用。
这项新研究，发表于2月份的临床调查发现上。
研究发现，在小鼠中突变的KRAS也能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤。
当研究人员关闭KRAS后，肿瘤消失了并且没有复发的迹象。
研究人员能够在设计的小鼠模型中操纵KRAS基因，在癌症发展的各个时间点对KRAS进行研究。
在癌前病变中，关闭KRAS消除了小鼠中的肿瘤，胰腺组织恢复正常，没有复发的迹象。
在浸润性癌中，失活KRAS杀死了癌细胞，但在胰腺中留下了类似纤维的疤痕，肿瘤没有复发。
目前针对KRAS基因突变的靶向药物尚属于在研阶段，代表性药物为植物提取的天然化合物安卓健，临床试验效果都比较不错，该药物最大的优点是副作用小，没有其他靶向药物的严重毒副反应。
由于胰腺癌KRAS突变比例非常大，所以该药可能会成为治疗胰腺癌的一种重要药物。
综上所述，KRAS基因点突变与胰腺癌密切相关。
研究报道，KRAS在胰腺癌中的突变率约为90%，其密码子12是发生突变的热点位置，所以检测该点突变对胰腺癌的诊断、预后及监测等都具有重要的临床价值。
胰腺癌新药进展前沿讯息
胰腺癌新药进展前沿讯息近日，英国癌症研究中心科学家们发现：胰腺癌药物--吉西他滨如何在肿瘤细胞中被分解，相关研究发表在British Journal of Cancer （BJC）杂志上。
科学家发现，吉西他滨与细胞中的一个重要途径Kennedy Pathway相互作用，其中，细胞利用Kennedy Pathway来生成特殊的脂肪。
本研究确定了在肿瘤细胞中，吉西他滨被Kennedy Pathway途径中的酶分解，这可能是吉西他滨发挥作用的另一种原理方法。
调查结果还表明，吉西他滨联合亚油酸，能增加吉西他滨在肿瘤细胞中的量，可能使其更加有效。
研究报告作者Duncan Jodrell教授说：吉西他滨是用来治疗胰腺癌的药物之一，但从中受益的患者的数量还是比较少的。
增加对吉西他滨与细胞代谢交互方式的理解，可能使我们能够开发出组合治疗疗法改善胰腺癌患者的预后。
局部和全身炎症反应（INFL）是癌症（包括胰腺癌）的特点，会造成不利影响预后。
鉴于JAK-STAT信号传导在癌症局部和全身炎症反应的作用，研究人员针对初始治疗耐受的转移性胰腺癌患者，考虑ruxolitinib（RUX，一种JAK1/JAK2抑制剂）的疗效和安全性，联合卡培他滨作为二线治疗方案进行了研究。
接受吉西他滨治疗后进展，有充分的体能状态和器官功能的患者都纳入该项试验。
RUX+CAPE在9个安全性患者组中耐受性良好。
随后，127例患者被随机分配到CAPE1000mg/m2 BID第1--14天，联合RUX 15mg BID或者安慰剂在一个21天周期的第1--21天。
主要终点是0S；次要终点是包括PFS和ORR。
为了检测满足双侧?=0.2和猓?0.2的HR≤0.6，最终分析计划发生在97例死亡后。
亚组分析被预先规定，来探索治疗的异质性，和关于RUX将会优先使伴有INFL证据的患者获益的假说。
研究结果：在随机人群中，OS和PFS支持RUX（表）。
RUX组已证实的ORR为7.8%，PBO 组为0%。
胰腺治疗靶向药方案
胰腺治疗靶向药方案胰腺癌的背景胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，起源于胰腺的上皮细胞。
它通常被称为“沉默的杀手”，因为在早期阶段很难被发现。
胰腺癌的发展迅速，常常被诊断为晚期，导致治疗的难度更大。
传统的胰腺癌治疗方式包括手术切除、放疗和化疗。
然而，由于胰腺癌的特点以及其对传统治疗方式的抵抗性，传统治疗方法的效果有限。
因此，研究人员一直在寻找新的治疗策略，靶向药物治疗成为了一个热门的研究领域。
胰腺靶向治疗的原理胰腺癌的发展通常与多个信号通路的异常激活有关，包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等。
因此，通过靶向这些信号通路中的特定分子，可以干扰胰腺癌的生长和扩散，从而实现治疗的目的。
靶向药物是一类能够特异性识别并抑制特定分子的药物。
在胰腺癌的治疗中，靶向药物的选择至关重要。
根据不同靶点的表达情况和胰腺癌的分子亚型，可以选择合适的靶向药物方案。
胰腺靶向治疗药物的分类胰腺靶向治疗药物可以分为多个类别，包括：1.小分子激酶抑制剂：这类药物通过抑制信号通路中的特定酶活性来干扰胰腺癌细胞的生长和扩散。
其中，EGFR抑制剂（例如Erlotinib）和MEK 抑制剂（例如Trametinib）是常用的选择。
2.免疫检查点抑制剂：这类药物通过阻断肿瘤细胞和免疫系统之间的抑制性信号，激活免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
PD-1抑制剂（例如Pembrolizumab）和CTLA-4抑制剂（例如Ipilimumab）是典型的免疫检查点抑制剂。
3.抗血管生成药物：这类药物通过抑制肿瘤血管的生成和生长，减少肿瘤的供血和氧气供应。
Bevacizumab是一种经常用于胰腺癌治疗的抗血管生成药物。
4.基因突变靶向药物：根据胰腺癌细胞中存在的特定基因突变，选择相应的靶向药物。
例如，对于存在KRAS突变的患者，可以选择KRAS抑制剂。
胰腺靶向治疗的优势和挑战与传统治疗方式相比，胰腺靶向治疗具有以下优势：•靶向治疗可以更加精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
KRAS基因突变与靶向治疗研发进程
KRAS基因突变与靶向治疗研发综述据世界卫生组织数据统计，2022年全球新增癌症病例2000万，死亡病例约970万，癌症成为了威胁人类生命生命健康最凶险的疾病之一。
科学界通常认为，在癌症的发生发展中，癌症驱动基因及突变起着关键作用。
作为最常见的突变致癌基因驱动因素，克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）备受关注，自四十多年前被发现以来一直是药物研发领域关注的热点之一。
KRAS基因突变与肿瘤KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约七分之一的癌症患者携带KRAS突变基因，这包括约90%的胰腺癌，40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌。
KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是G12C、G12D和G12R突变，除此之外，还有G12V、G13D、G12A或KRAS野生型扩增等。
KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP酶（GTP水解酶），在活性（GTP结合）和非活性（GDP 结合）状态之间循环，可作为多种细胞信号传导功能的开关。
核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞中活性KRAS的水平。
与GDP绑定，KRAS处于“关闭”状态。
GDP到GTP交换后，通常是响应生长因子并在鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的促进下，KRAS循环至其激活的状态。
在这种形式下，KRAS激活效应通路，以促进细胞增殖和存活。
当GTP水解为GDP 时，KRAS返回“关闭”状态，这一过程由GTP酶激活蛋白（GAP）催化。
当这两种状态循环失衡时，突变的KRAS会阻止GTP水解，并导致RAS持续激活、下游信号传导和最终致癌。
KRAS虽然是第一批被发现的人类原癌基因之一，但由于其蛋白的内在特性，在过去一直被认为是不可成药的靶点。
KRAS较小且表面相当光滑且浅，导致小分子难以与KRAS结合。
KRAS 表面除了GTP结合袋外没有其他可以与小分子结合的口袋，而靶向GTP结合袋又是相当困难的，加上GTP与KRAS具有极高的亲和力，因此GTP几乎垄断了KRAS表面的结合点。
胰腺癌靶向药物疗效简析
胰腺癌靶向药物疗效简析胰腺癌是一种不分种族、不分地域的恶性程度最高的肿瘤之一，由于其临床表现隐匿，发病迅速且对放疗和化疗均不敏感，因此很难得到有效的治疗。
同时由于胰腺癌极易发生远处转移，因此，直接导致了患者的高死亡率和低生存预期。
尽管近十年来在各种肿瘤的治疗上取得了很多研究进展，但是胰腺癌患者诊断后的5年生存率并没有得到任何提高，仍然低于5%；晚期胰腺癌患者的中位生存期仅为6个月左右。
而且，胰腺癌的发病率随着年龄的增加而增高。
调查发现，胰腺癌的平均患病年龄为63岁，男女发病率为2∶1。
30岁以前鲜有发病，40—50岁组为10/10万，60—70岁组为40/10万，平均患病年龄为63岁。
男性发病率较女性高，两者之比为2—3∶1。
我国城市胰腺癌死亡率是农村的2—4倍。
吸烟是胰腺癌最主要的风险因素之一，研究表明，吸烟指标最高的人群患胰腺癌的风险比不吸烟人群高出3—6倍。
美国哈佛大学公共卫生学院及其附属医院的研究人员通过研究近20年来美国两次健康普查的结果得出结论：与正常人相比，轻度肥胖者的患病几率明显增大，更胖一点的人的患病几率甚至可能要比正常人高72%。
研究人员分析发现，饮食中糖分的摄入量与胰腺癌发病几率存在相关性。
另外，过多摄入甜食、高脂肪饮食的人群也极大地增加了患胰腺癌的可能性。
目前对胰腺癌治疗以手术为主、结合放疗、化疗、生物治疗等综合治疗手段。
无淋巴结转移的小胰腺癌病人的5年存活率为23%，但是绝大多数病人的胰腺癌肿瘤大于2cm，在此情况下，病人的5年生存率几乎等于零，因此必须考虑化疗和放射治疗的参与。
除去手术及放疗、化疗等治疗手段外，生物治疗、靶向治疗等治疗方法近年来也在不断探索中。
目前对胰腺癌疗效较好的靶向药物并不多，曾经特罗凯的临床试验显示，与单用吉西他滨化疗的患者相比，将特罗凯与吉西他滨联用的患者总存活率提高23.5%。
联合用药组患者的1年存活率为25.6%，而对照组为19.7%。
根据PA.3研究的临床阳性结果，特罗凯于2005年4月被FDA批准和吉西他滨合用，作为晚期胰腺癌一线治疗的标准方案。
胰腺癌新药临床进展
NewLink Genetics 公司（简称 NLNK）今日宣布，他们将药物 (HyperAcute(R) Pancreas) 免疫治疗胰腺癌切除术后患者进行的 2 期临床实验数据已经采集完毕，并将提交给第 53 届消化外科学会年会。
详细结果将发布在“Gastrointestinal Surgery”杂志上。
”HyperAcute(R) Pancreas”是正进行评估的一个多机构的、随机的 3 期临床实验药物，该实验是在与 FDA 达成特定协议的前提下进行的。
该项目首席研究员 Dr.Jeffrey M. Hardacre 博士是爱荷华州立大学医院塞德曼癌症中心和凯斯西储大学（俄亥俄州克里夫兰）的职员，同时也是该研究项目结果的主要提交者，他评价说：“这项研究的主要疗效指标是衡量无病生存率，现在这个指标已经完成，即：一年无病生存率（DFS）为 62％，中位无病生存期为 14.1 月，我们已经成功取得了预期的疗效，除此之外，我们还很受鼓舞，一方面，药物对胰腺癌切除术后患者的总生存率具有有利影响；另一方面，我们也观察到一个有趣而令人激动的的现象：三例患者在Algenpantucel-L（实验药物）治疗后胰腺癌复发，紧接着采用了多种二线治疗方法进行治疗，结果这三例患者均获得了影像学完全缓解，进一步发现，他们自获得完全缓解后的 6 至36 个月中一直处于完全缓解状态，并没有复发”。
NewLink Genetics 公司首席医疗官 Dr. Nick Vahanian 说：“对于我们来说，如果能将 HyperAcute(R) Pancreas 免疫治疗等新疗法带给胰腺癌患者，那么按照我们的使命继续前行是件令人愉快的事，我们希望能从即将召开的美国肿瘤学会上的这项研究里找出一些胰腺癌患者提高 2-3 年生存期的数据来。
在 HyperAcute(R) Pancreas2 期临床试验的有效数据基础上，我们正热切关注着正在进行的 3 期药物临床实验进程”。
KRAS下游信号通路在胰腺癌研究中的新进展
科 技 前 沿3科技资讯 S CI EN CE & T EC HNO LO GY I NF OR MA TI ON 胰腺导管腺癌(简称胰腺癌,PDAC)是消化系统常见的恶性肿瘤,占胰腺恶性肿瘤的90%以上,是目前已知的恶性程度最高的肿瘤之一。
目前尚无一种理想的筛选早期胰腺癌的肿瘤标志物,因此探索胰腺癌的诊断和治疗靶点显得尤为重要。
近年来,针对胰腺癌相关细胞信号通路的研究越来越深入,其中KRAS信号通路是胰腺癌发病的主要通路之一,可通过影响细胞生长和分化的调控,从而参与肿瘤的形成与发展。
该研究总结了KRAS信号通路在胰腺癌中的最新研究进展,以及潜在的治疗靶点。
1 KRAS 信号通路在胰腺癌中的效应途径迄今为止,在人类肿瘤中已发现超过300种不同的KRAS突变,它们最常发生在基因序列的12,13和61位氨基酸密码子,而胰腺癌中,大约75%的KRAS突变是发生于12位密码子的G12D和G12V [1]。
尽管KRAS基因在胰腺肿瘤发生中的核心作用已经明确,但关于其活性的调节,以及下游效应因子的认知还十分有限。
近期研究显示,在胰腺癌发生的过程中,PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的下游信号转导通路。
但是具体的调节过程复杂、多样、并具有环境和器官特异性。
胰腺肿瘤的起始和进展依赖于肿瘤细胞PI3K/PDK1/AKT 信号通路。
研究人员通过特异性诱发小鼠胰腺中p110a(PI3K的一个催化亚基)催化区域(H 1074R )的突变,引起致癌基因p110aH1074R的表达,从而造成PI3K信号通路在胰腺内的活化。
这种活化能够引起胰腺内的腺泡到导管上皮化生,胰腺上皮内瘤变,最终发展成为浸润性胰腺肿瘤。
此模型与KRASG12D小鼠诱发的胰腺癌具有相同的表现型。
此外,PI3K下游因子PDK1的失活能够完全阻断KRASG12D小鼠的胰腺上皮内瘤变及胰腺癌的形成[2]。
另有研究显示,RAF/MEK/ERK信号通路的激活足以诱发胰腺肿瘤生成。
胰腺癌晚期联合治疗方案
摘要胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期诊断困难，预后较差。
晚期胰腺癌患者往往存在肿瘤负荷大、扩散范围广等特点，治疗效果有限。
本文针对晚期胰腺癌患者的特点，提出了一种综合治疗方案，包括手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及中医中药治疗等，旨在提高患者的生存质量，延长生存期。
一、引言胰腺癌是全球癌症死亡原因的第五位，其中晚期胰腺癌患者的5年生存率不足5%。
由于胰腺癌早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，治疗难度较大。
因此，针对晚期胰腺癌患者的综合治疗方案显得尤为重要。
二、手术治疗1. 适应症晚期胰腺癌患者是否适合手术，需综合考虑患者的身体状况、肿瘤分期、有无远处转移等因素。
以下情况可以考虑手术：（1）肿瘤局限于胰腺或胰腺周围，无远处转移。
（2）患者身体状况较好，能够承受手术。
（3）患者有强烈的手术意愿。
2. 手术方式根据肿瘤的位置、大小、形态以及患者的具体情况，手术方式可有以下几种：（1）胰腺癌根治术：切除胰腺、部分肝脏、胃、脾、部分小肠等。
（2）胰腺节段切除术：切除部分胰腺组织。
（3）胰腺体尾切除术：切除胰腺体尾。
三、化疗治疗1. 适应症晚期胰腺癌患者化疗的适应症主要包括：（1）手术切除后辅助化疗。
（2）无法手术切除的患者。
（3）手术切除后复发或转移的患者。
2. 化疗方案化疗方案的选择需根据患者的具体情况、肿瘤类型、化疗药物敏感性等因素综合考虑。
以下是一些常用的化疗方案：（1）5-FU方案：5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙。
（2）吉西他滨方案：吉西他滨联合顺铂。
（3）FOLFIRI方案：5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康。
四、靶向治疗1. 适应症靶向治疗适用于部分晚期胰腺癌患者，如存在以下基因突变或信号通路异常的患者：（1）KRAS基因突变。
（2）EGFR基因突变。
（3）HER2基因扩增。
2. 靶向治疗药物目前常用的靶向治疗药物包括：（1）厄洛替尼：针对EGFR基因突变。
（2）奥沙利铂：针对KRAS基因突变。
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胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。
目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。
因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。
随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。
法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。
正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。
胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。
此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。
单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。
主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。
目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。
在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。
靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。
随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。