钙化防御

组织病理学改变
主要包括原发性血管结构病变和血管损害 导致的继发性血管外组织病变。 受累血管直径30~600um，平均100um 特征性血管结构病变 : 血管中层钙化并内 膜增生和血管内纤维化。通常不伴血管炎， 某些血管见巨细胞反应；钙盐沉积呈节段 性或圆周性，常见微血栓。

组织病理学改变
发病率： 维持性血液透析：4.1% 肾功能衰竭和肾移植：1.0% 其他疾病：个案报道－－见于炎症性肠病、 类风关、系统性红斑狼疮、原发性甲旁亢、 酒精性肝硬化 平均发病年龄：48±16岁 50岁以上占70%，60岁以上占30% 女性多见 男:女 1:3 预后差：1年生存率45%，5年生存率35% 主要死因：败血症
Ross EA. Am J Nephrol 2011;34:460–467 Danziger J. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1504–1510.
发病机理

皮肤钙含量：钙化防御患者皮肤钙含量 常升高
血管钙化是细胞介导的成骨过程：血管中 膜钙化常伴随骨蛋白、骨桥蛋白的表达
与其他表现为皮肤损害的疾病相鉴别:
蜂窝组织炎、糖尿病溃疡、缺血性溃疡、 冷球蛋白血症、皮肤多发性动脉炎结节、 胆固醇血栓、血管炎 etc
钙化防御的治疗
治疗棘手，关键在于早期发现、早期预防： 注意维持合适的钙,磷,PTH水平及营养参数, 减少或去除诱发因素 对高危人群:加强血磷的控制,注意降低体重 加强支持治疗 : 保持最佳的营养状态、纠正 贫血 一旦有钙化防御征象或临床拟诊 , 即刻停用 一切可能的致敏剂或激发剂 , 如华法令、糖 皮质激素、活性维生素D
• 加强透析：延长透析时间、增加透析频率 血透清除的磷：800mg/4h×3/W＝2400mg/W 磷日常摄入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W
4.继发性甲状旁腺功能亢进：高PTH • 甲状旁腺切除术 : 绝大多数高 PTH患者 , 行 甲状旁腺切除术后有利于伤口愈合和改善 短期病死率 • 长期生存率并未发现改善 • 除非患者有高水平的 PTH,否则不主张采用 甲状旁腺切除术 • 药物治疗：新型磷结合剂, 钙敏感受体促进 剂
பைடு நூலகம்
钙化防御的危险因素




透析 老年人 肥胖 糖尿病 白种人 近期体重明显下降 应用华法令 大剂量碳酸钙 血清蛋白C或蛋白S缺乏、活性降低 维生素K缺乏 低蛋白血症 使用免疫抑制剂和糖皮质激素
钙化防御发病机理
确切机制尚不十分清楚，可能机理： 钙磷代谢异常：高血钙、高血磷和钙磷 乘积升高
钙化防御：皮肤溃疡
钙化防御
生殖器及大腿处的钙化防御
Mayo Clin Proc. 2006;81(1):9
诊
断
尚无基于实验室检查指标的诊断标准，典 型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索 存在高危因素、皮肤损害和血清 PTH 、高 血钙、高血磷、钙磷乘积>4.52(mmol/L)2, 或55(mg/L)2时可作出临床诊断 需排除其他引起钙化防御样皮损的血管性 疾病 注意:并非所有患者都有特征性皮损、钙磷 代谢异常.
1. 硫 代 硫 酸 钠 (sodium thiosulfate,STS) ： 2004年首次报道用STS来治疗钙化防御。 依据：硫代硫酸钠可以治疗钙性尿路结石、 肿瘤钙化、肾脏钙化 机理：与钙螯合，形成小分子硫代硫酸钙， 其血液中溶解度是钙盐的 250~10万倍， 从而容易被透析清除；促使、增加已经沉 积在血管壁的钙盐溶解 硫代硫酸钠具有抗氧化作用 诱导内皮细胞一氧化氮的合成，修复血管 内皮细胞
剂量：25g iv gtt tiw，血透后用，维持用 药时间1小时以上 疗程：有效者2周内疼痛明显缓解, 炎症逐 渐消退、溃疡愈合，部分患者用药达1年

副作用：鼻出血、鼻窦充血、恶心、呕吐、 代谢性酸中毒
钙化防御：硫代硫酸钠治疗前
Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre
主诉症状：剧痛难忍，前驱症状常常是感
觉过敏。 体检：损伤远端可触及血管搏动，末期可 出现难以愈合的皮肤溃疡、坏死和缺血坏 疽，常伴有感染 其他：骨骼肌、心肌缺血性损害，关节、 阴茎和内脏器官受累
动脉钙化局部组织缺血坏死， 躯干或四肢皮肤青紫色改变，最后进展至溃疡
钙化防御
钙化防御
并发钙化防御时指端缺血性坏死
高钙血症： • 维生素D制剂和PTH过度控制可能引起较低 低的骨转运,导致高磷,高钙血症：高钙血症 或已有钙化防御的患者立即停用维生素D
• 即使血钙,磷和PTH控制在理想水平,部分患 者钙化防御仍进行性发展.
3.调整透析方案: • 低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度 1.25mmol/L) 有助于改善钙磷乘积，部分并发钙化防御的 患者，使用低钙透析液后皮损显著改善，甚 至愈合，监测血钙，避免低钙血症导致的心 律失常等
基本概念
钙化防御(calciphylaxis) 或 钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy, CUA)：
以系统性小动脉钙化和组织缺血为特征的
一种少见、但致命的血管性疾病；
主要表现：动脉血管钙化和皮肤溃疡、周
围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽。
流行病学
7. 高凝状态治疗：评估是否存在高凝，有 条件测定蛋白C和蛋白S水平及活性、 • 高危患者应停止使用华法令来维持透析血 管通路，可换用其他抗凝药 • 心瓣膜修补术后需长期使用华法令时，应 确保最佳营养状态并努力控制其他危险因 素 • 严重营养不良或已接受广谱抗生素治疗的 患者，宜补充维生素K
钙化防御治疗的新进展

钙化防御发病机理
凝血系统异常
部分钙化防御患者存在明显高凝状态， 有血栓形成：血清蛋白 C和蛋白 S 缺乏 或功能降低、华法令使用史
• 华法令与高凝的关系？
• 华法令是维生素 K的拮抗剂，可影响 VitK 依赖性的基质 羧基谷氨酸 (Gla) 和 Gas-6 蛋 白 的 羧 基 化 ， 从 而 减 弱 基 质 Gla 和 Gas-6蛋白的抗凝功能，导致高凝状态。
• 阿仑磷酸钠： 35mg qw • 帕米磷酸二钠： 30mg iv，48天内5次 • 依替磷酸二钠：200mg po qd x14d
• 这类药既往主要用于骨质疏松症，药物说 明书指出透析病人是慎用/禁用的
小 结
钙化防御，又称钙性尿毒症性小动脉病，主
要见于接受透析治疗的尿毒症患者； 钙磷代谢异常、高PTH、高凝状态等因素可 能与钙化防御有关； 主要表现为小动脉血管钙化，以及由此引发 的周围组织疼痛、缺血性坏死、皮肤溃疡； 典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索 治疗包括创面护理、积极抗感染、纠正钙磷 代谢紊乱、甲状旁腺切除、高压氧、以及硫 代硫酸钠、二磷酸盐等。
5.最大限度减少钙化防御的诱发因素： • 尽量避免在富含脂肪的部位行局部皮下注 射 • 避免引起皮肤损伤的各种创伤 • 保证肢端组织血液的灌注：避免低血压等 • 尽量避免使用血制品、皮质激素、免疫抑 制剂
6. 高压氧治疗： • 钙化防御患者皮肤氧张力显著降低，部分 患者接受高压氧治疗后皮损改善明显 • 避免氧毒性，推荐局部高压氧治疗 • 鼻导管给氧也有助于钙化防御皮损的改善
动脉钙化，局部组织缺血坏死（calciplylaxis) 皮肤活检示：血管钙化，血栓形成
鉴别诊断

排除其他引起钙化防御样皮损的血管性疾病: 皮损远端触及血管搏动有助于肢端钙化防御 和外周动脉粥样硬化性疾病的鉴别



与营养不良性钙化和转移性钙化的区别: 营养不良性钙化：继发于局部变性、坏死或 其他异物 ( 血栓、死亡的寄生虫卵 ) 内的钙化， 无钙磷代谢异常； 转移性钙化：继发性甲旁亢导致的健康部位 转移性钙化，多表现为大关节、腋窝、弯曲 部位质硬小结节，不伴炎症反应和组织坏死
并非必备条件 文献报道钙化防御患者 68%高血磷 20%高血钙 Wilmer：21例钙化防御患者钙磷乘积与 其他患者无差异
钙化防御发病机理
甲状旁腺激素升高：PTH刺激血管内膜增
生，导致血管闭塞。
文献：钙化防御患者中仅20%存在继发性 甲旁亢 部分患者切除甲状旁腺后，钙化防御无明 显改善

继发性损害常为血栓形成和因丧失血供 而致的组织缺血性坏死、皮肤溃烂
• 缺血性表皮松懈的皮下钙化常为继发性 损害的初期表现。
临床表现
中老年和女性发病率相对较高 多数患者有肾脏疾病且正接受透析治疗 最明显、最突出的损害部位----皮肤和皮下
组织：皮肤损害表现为孤立或多发性皮损， 进展迅速，常发红，类似于蜂窝组织炎， 或网状青斑样脱皮、或呈浅紫色硬结； 病损部位：好发于较柔软 ( 富含脂肪 ) 的组 织区域，乳房、腹部、大腿等部位最常见， 皮肤和皮下组织损害最明显；
传统治疗
1.创面处理:局部治疗与烧伤治疗相似 • 细致的护理和积极抗感染 : 根据皮损部 位脓性溃疡的细菌涂片或培养选择有效 的抗生素 • 不伴败血症的指、趾等干性坏死，可任 其自身截除 • 未液化的皮损，是否手术清创应慎重:常 规手术清创疗效不理想，创口难以愈合
2. 改善血清钙磷紊乱:血钙,血磷,钙磷乘积控 制在目标值，即血清磷 <1.78mmol/L,血钙 <2.37mmol/L,钙磷乘积<4.52(mmol/L)2; 高磷血症： • 严格控制磷的摄入：最基本 • 高危患者：含钙的磷结合剂可使血钙升高 , 应避免或弃用，换用新型磷结合剂 , 如司维 拉姆renagel,碳酸镧 • 钙敏感受体促进剂(calcimimetics) :西那卡 塞(cinacalcet)
钙 化 防 御
calciphylaxis
由 来
• 1898 年， Bryant 和 White 首次报道 1 例尿 毒症患者出现皮下组织、小动脉的转移性 钙化。 • 1962年，Selye等采用维生素D、PTH或富 含钙磷的饲料致敏动物， 2 ～ 3 天内给予局 部创伤、注射铁盐等刺激，建立皮肤和内 脏的钙化模型，命名为 calciphylaxis( 钙化 防御) • 1998年，Coates等发现本综合征与患者血 管壁的钙沉积有关，且多见于尿毒症，因 此命名为钙性尿毒症性小动脉病。
钙化防御：硫代硫酸钠治疗过程中
Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre
钙化防御：硫代硫酸钠治疗后
Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre
钙化防御治疗的新进展
2 二磷酸盐 有报道二磷酸盐能够有效治疗钙化防御， 机理： 抑制骨吸收、抑制骨的高转运，是控制高 PTH、高钙、高磷等综合治疗的一个部分； 骨保护素、NK-B途径 PTH相关蛋白、血管平滑肌相关因子，减 少钙化 抑制磷的转运、钙磷结晶的形成
皮肤活检:有重要诊断价值，病理学检查可
见血管中层钙化、内膜增生或伴有血管内 纤维化。 存在风险：皮肤活检可造成皮肤损伤，伤 口难于愈合，导致溃疡形成。 • 应严格掌握适应证：独特的皮肤受累，需 排除其他疾病；皮损位于独特的位置,如肢 体远端；并发肌病 • 其他辅助检查：骨扫描、 X 线、经皮氧饱 和度测定