B细胞抗原受体BCR

1.2 B细胞成熟的分期
干细胞 早原B 晚原B 前B 未成熟B 成熟B
重链 胚系基因 D-J重排 V-DJ重排 μ
μ
μ+δ
轻链 胚系基因 胚系基因 胚系基因 V-J重排 κ或λ κ或λ
SmIg ——
——
——
链
IgM IgM/IgD
1.3 未成熟自身反应性B细胞的阴性选择
百度文库
自身抗原
Immature B cell
克隆清除（clone deletion） 受体编辑（receptor editing） 无能（anergy）
1.3 未成熟自身反应性B细胞的阴性选择
1.4 Ig基因重排（Ig gene rearragement）
➢1976年，Tonegawa揭示免疫球蛋白基因结构和 重排的理论；
He won the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1987 for "his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity."
在Ig胚系基因中五类Ig分子C基因片段的排列顺序为： IGHCM-IGHCD-IGHCG-IGHCE-IGHCA,分别编码五类Ig分子重链C区。
（三）轻链的结构
轻链
V
C
CDR1 CDR2 CDR3
轻链基因
V
J
C
V：人V基因片段为40个，根据同源性可分7个家族，编码195aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3
BCR（抗体）多样性产生的机制
基因片段的组合 V ×D × J
IgH/Igκ(Igλ)
IgH
Igκ
Igλ
6000
200
120
6000× (200+120)=1.9×106
Imprecise Joining
多样性至少增加100倍
Nucleotide Addition
Potential Variation
人D基因片段为23个，编码V区中大部分CDR3
JH（joining）： 人JH基因片段为6个，编码CDR3其余部分和第4个骨 架，15-17aa
（二）重链C区基因
V
C
CDR1 CDR2 CDR3
重链
重链基因
VDJ
C
CH：人CH基因片段为10个，含多个外显子，在大多数情况下C区中每个结 构域和铰链区是由单独外显子编码。
熟。成熟后B细胞进入外周淋巴器官，通过血液和淋巴循环不 断在全身淋巴组织中周转，即淋巴细胞再循环。
骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用： A.粘附性接触 --- 粘附分子； B.提供生长因子 --- SCF和IL-7等。
1.2 B细胞成熟的分期
Ig胚系基因结构特点
κ型轻链 λ型轻链
重链
多肽链字母 表示方法
❖ B细胞在骨髓内的发育成熟
——骨髓微环境 ——B细胞成熟的分期 ——未成熟自身反应性B细胞的阴性选择 ——Ig基因重排 ——Ig多样性产生机制
❖ B淋巴细胞抗原受体与辅助分子
——B细胞抗原受体复合物 ——B细胞辅助分子
❖ B细胞亚群 ❖ B细胞功能
一、B细胞在骨髓内的发育成熟
1.1 骨髓微环境 B细胞在胚胎期由胎肝和骨髓产生，出生后在骨髓内发育成
（三）BCR重排顺序
H
B细胞发育的Ig类别转换
总结：
1、可变区：V基因片段、（D基因片段）和J基因片段 恒定区：C基因片段 多基因
2、基因重排： V-D-J-C（重链） V-J-C（轻链）
3、等位排斥（allelic exclusion）和同种型排斥 （isotype exclusion）。
Somatic hypermutation
多样性增加2000倍
1010～1011
突变频率是其它基因的百万倍以上，使抗体对抗原的亲和力增 加100～1000倍
B细胞的分化发育过程
抗原非依赖期（骨髓） 祖 B(VDJ/H) 前 B(VJ/L) 未成熟 B(mIgM) 成熟 B (mIgM and mIgD)
1.5 Ig多样性产生的机制
1.多个V(D)J基因片段
2. V(D)J基因片段随机组合
3.连接的不准确性
——连接的不精确性 ——N区核苷酸插入
4.体细胞高频突变
TdT
➢ CDR区高+频N（-核1/苷1酸03）+点突变(正常3×10-8突变/核苷酸/代 )
➢ 外周淋巴器官生发中心，参与抗体的亲和力成熟
J：人J基因片段为5个，编码96-108aa, 包括部分CDR3和第4 个骨架区
C：人C基因片段为1个，编码109-214aa
（四）λ轻链的结构
轻链
V
C
CDR1 CDR2 CDR3
轻轻基因
V
J
C
人Vλ约有30个，根据同源性可分10个家族；Jλ和Cλ各4个，并 成对排列
BCR的基因重排
（一）重组信号序列(recombination signal sequence, RSS) 重排过程主要由一组重组酶来识别V、（D）、J基因片段两侧的 重组信号序列，通过切断、修复DNA而实现的
1987
利根川进 (1939~)
重链基因
轻链基因
BCR的基因结构
（一）重链V区基因
V
C
CDR1 CDR2 CDR3
重链
重链基因
VDJ
C
VH（variable）:
人VH基因片段为48个，根据同源性分为7个家族，编码H链的
信号序列和V区1-98aa，包括CDR1和CDR2
D（diversity）：
➢ RSS（高度保守） 结构：回文结构七聚体 富含A/T的九聚体 12mer/23mer的间隔序列 分布：V 片段3、J片段 5和D片段的两侧
➢ RSS与重链VDJ基因重排：D+JDJ V+DJVDJ ➢ RSS与轻链VJ基因重排：V+JVJ
（二）V (D) J重组酶 (recombinase) RAG-1/RAG-2复合物（重组激活酶复合物） 性质：内切酶 表达：T/B淋巴细胞发育早期阶段 作用：特异性识别RSS，切断七聚体一侧 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT） 表达：B细胞前体 作用：通过非模板的方式将数个核苷酸加到DNA断端 其它 ：内切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等
基因表示方法 所含基因片段 基因表示方法
Igκ
IGK
IGKV、IGKJ、 IGKC
V、J、C
Igλ
IGL
IGLV、IGLJ、 IGLC
IgH
IGH
V、D、J、C
IGHV、IGHD、 IGHJ、IGHC
1.2 B细胞成熟的分期
pro-B cell pre-B cell
pre-B cell immature cell mature cell