1个体化医学与分子诊断

毒性风险高
个体化50治00 疗应用之2：预估药物效应和 剂量
毒性风险低
500
Cellular TGN
5000
500
Cellular TGN
0
0
10
20
10 8 6
4 *2, *3A, *3C
*1
2
0
0
10
20
TPMT Activity
30
基因
检测
30
0
0
10
20
30
6-10% 65% Conventional dose
药理学差异 药 物 清 除 率 （％ ）
Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药理学差异 药物清除率（％）
Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
Personalized medication application 2: prediction of drug effect and dosage-Multiple factor
NAD+
维生素K （氧化）
维生素K （减少）
功能性凝血因子 次功能性凝血因子
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
-他莫昔芬: 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌
他莫昔芬
CYP2D6
弱代谢者乳腺癌复发显著增 加, 生存率降低,
CYP2D6抑制剂合用, 高活 性代谢产物去甲他莫昔芬血 浆水平减少65-75%
个体化医学与分子诊断
分子 诊断质量保证会议, 2013,10,22
人类个体的遗传变异
• 31.6亿个碱基对 • 2-2.5万个基因
不同个体DNA序列 99.9% 相同
疾病相关 药物反应差异相关
0.1%
300万变异
基于基因组的个体化医学
罕见疾病风险
查出孟德尔疾病致病基因 早期疾病预测 孕前/胚胎植入前筛查
VKORC1 A/G CYP2C9 *1/*3
VKORC1 A/A CYP2C9 *3/*3
Pharmacogenetic dosing algorithm (international multiple center containing 9 contries and
4043 subjects
Warfarin dose（mg/d）= [5.6044 − 0.2614(age) + 0.0087(height in cm) + 0.0128 (weight in kg) − 0.8677(VKORC1-1639 A/G) −1.6974(VKORC1-1639 A/A) − 0.4854(VKORC1 genotype unknown) − 0.5211(CYP2C9*1/*2) − 0.9357(CYP2C9*1/*3) − 1.0616(CYP2C9*2/*2) − 1.9206 (CYP2C9*2/*3) −2.3312 (CYP2C9*3/*3) − 0.2188 (CYP2C9 genotype unknows) − 0.1092(Asian race) − 0.2760(Blacks) − 0.1032(Mixed race) + 1.1816(Enzyme induces) − 0.5503(Amidarone) ]2/7
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 - 单因素
m/m
w/m
w/w
w/nw
A
常规相 同剂量
B
理想药物浓度
理想药物浓度
C
D
理想药物浓度
理想药物浓度
个体化 剂量
250200-
150-
剂 量10（0- % ）
50-
0-
A
B
常规剂量
C
D
基因型特异性剂量
依据: PK 值 −AUC −CL
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
病发展
可能反应
发病反复
未来医疗保健重点
病人分层 / 治疗
个体化药物治疗
药物临床研究和应用的相悖
临床试验对象 群体
用药对象 个体
基因
药物代谢酶遗传变异引起疗效和毒性个体差异
无效
人数
毒性
酶活性过高
血内药物浓度 酶活性适中
酶活性过低
使用相同剂量后体内药物总量
受体遗传变异引起疗效和安全性个体差异
均有哮喘急性发作
药物效应动力学Biblioteka Baidu
血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白 P2Y12受体基因多态性：氯比格雷
VitK环氧化还原酶基因多态性：华法林
华法林
肠吸收
代谢 肝
CYP2C9
CYP4F2
CYP2C19
氯比格雷
主动循环药
氯比格雷
GPlla/lll 受体
P2Y12 受体
华法林
肝细胞
血小板细胞 NADH
VKORCI
常见疾病风险
风险预测 风险分层 查出早期的行为异常风险显现1
药物基因组学
风险分层 药物效应和剂量 不良反应预测
个体化医学和个体化药物治疗
个体化医学
疾病基因组学
健康状态
无症状疾病状态
当今医疗保健重点
药物基因组学
有症状疾病状态 慢病治疗
发病易感遗 传缺陷
早期查出
针对性预防疾 预测对药物的 监测药物反应和
2.61.6 6.7
7.2 13.3
Unknown VKORC1 CYP2C9 Age High + BW Others
68.6
N Engl J Med. 2009,19; 360(8): 753–764.
各因素解释华法Fa林c用torfso药r 剂wa量rf差ar异in原d因osi百ng分比
Clinical No genetic algorithm variation
正常细胞
CML细胞
无融合蛋白
融合基因
BCR-ABL
融合蛋白
伊马替尼
过表达靶点
赫赛汀是人源化Her-2单克隆抗体 ，对 Her-2有高亲合力， 用于 Her2受体过表达的乳腺癌
赫赛汀
Her2+ 受体
正常细胞
Her2+ 乳腺癌细胞
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药物代谢动力学
氯比格雷 (前药)：CYP2C19基因多态性 华法林：CYP2C9 基因多态性
4-OH-N- 去 甲他莫昔芬
(Endoxifen)
活性:100X
欧洲药品管理局药物警戒工作组 （PhVWP）认定:
̶ CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的 治疗应答可能降低
̶ 避免合用CYP2D6抑制剂
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
根据TPMT基因型确定6-MP剂量
常规剂量
基于TPMT基因型的剂量
哮喘发作终止
均吸入2肾上腺素受体激动药
沙丁胺醇(Albuterol) 沙美特罗 (Salmeterol)
? 死亡
2肾上腺素受体基因 变异 (Arg/Arg16)
个体化治疗应用之1：作用于特异性或过表达靶点
特异性靶点
伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶 ，用于bcr-abl融合基因阳性的慢性 粒细胞性白血病